作者:邓丽影(医院)
人类每一个生命活动的昼夜节律都是在人类进化过程中逐渐形成的。人类的昼夜节律为24.18小时,在视上核主控钟的调控下各生理功能维持24小时的生物节律,如,如睡眠-觉醒的节律、24小时血压的节律、皮质醇褪黑素分泌节律及血小扳表面激活物节律…。昼夜功能紊乱可致多脏器功能受损,进而引发多种疾病。近年临床研究显示脑卒中的发生、急性期临床表现和转归、临床干预的靶点及最佳时机均与昼夜节律相关,了解其前因后果,实施昼夜节律预防和干预有可能提高脑卒中的防治水平。
一脑卒中发生的昼夜节律变化
临床研究显示脑卒中发病的日节律为日间高于夜间,上午高于下午,高发时间段是清晨及上午,最低时段是夜间12时至4am-6an。WilliamJ等入选了30篇相关研究,例脑卒中者,卒中发生高危时段,6:00am-12:00am,与其它时段比较,各型卒中增加79%;低危时段为0:00am-6:00am,分6个时段后显示:缺血卒中次高峰为4:00-8:00。该研究提示①卒中昼夜防治的第一道时间防线:4:00/6:00-12:00②该高峰与高血压晨峰吻合,因此防治高血压晨峰,可减少卒中发生。③多数发病时清醒,应早识特征,尽早就诊。其它的国内外研究也显示相似的发病节律,而且脑出血及脑梗死之间差异不大。脑卒中发生的日节律也受生活习惯影响,土耳其报告其发病高峰3am-6am,可能原因是气候寒冷,早起宗教活动习惯。临床研究还显示缺血脑卒中夏季高发,出血性脑卒中冬季高发。
二脑卒中发生昼夜变化的机理
1清晨血压独立增加脑卒中风险正常人醒后2小时血压升高,应≤15mmHg。在高血压人群,诊室血压控制正常者:51.7%存在晨峰高血压。60%轻中度高血压者,觉醒后2h,升高≥25mmHg。临床研究发现清晨血压升高颈动脉粥样硬化相对风险增加5倍,而且每升高10mmHg,卒中风险增加44%。一项随访3.5年研究:收缩压晨峰增加10mmHg,卒中风险增加22%,独立于年龄及动态平均收缩压。
2非杓型血压独立预测心脑血管事件发生及死亡临床研究表明非杓型致心脑血管病增加3倍;增加心脑血管病不良转归,而且其69%为难治性高血压;与老龄、肥胖、糖尿病,肾脏病相关。超杓型血压,因夜间血压低易发生缺血及晕厥。反杓型血压者,由于夜间血压高也易发生脑卒中。
3睡眠-觉醒变化对脑卒中发病的影响正常人群睡眠stage1-2:血压升高,伴心率呼吸变化,stage3-4,血压最低,心率呼吸平稳,REM血压升高可40mmHg伴心率呼吸变化冠脉血流减少,夜间平均血压>日间平均血压,因此,在觉醒前后2小时卒中发生风险最高。如患者患有1种或多种睡眠睡眠障碍疾病,则会干扰正常的睡眠-觉醒周期,引发自主神经功能紊乱及一系列神经体液因子变化促发脑卒中。
4清晨(morninghours)体内变化清晨(6:00-12:00)被称为心脑血管病的魔鬼时分,即高危期。临床研究发现此时段高血压晨蜂出现,可触发触发斑块破裂/凝血瀑布。而且,此时段血管易损、血管内皮功能下;血小板活性及聚集最高凝血因子激活(早强晚夜较弱);血液粘度最高;内源性纤溶系统活性最低;血管收缩血流动力学异常自主神经活动变异。因此,此时段为血栓栓塞事件高发期。
三脑卒中后昼夜节律变化
1昼夜节律异常脑卒中后昼夜节律异常非常常见而且与预后不良有关。有学者采用直肠体温及体动监测方法研究发现脑卒中后仅1∕3保持近昼夜节律,28%的患者为次昼夜节律或超日节律,40%患者直肠体温节律与体动节律不一致。随访3月,发现昼夜节律异常者神经功能恢复不良。
2血压杓型节律丢失有研究显示脑卒中后88%患者血压为非杓型节律,52%为反杓型节律。另一随访1年研究显示,脑卒中后1年,仅25.4%的患者保持杓型节律。一项例急性脑梗死动态血压随访7.6±3.1年研究显示脑卒中复发风险与超杓型血压、糖尿病、房颤有关,而且反杓型血压增加死亡风险。因此,作者呼吁要重视脑梗急性期ABPM的监测。
3脑卒中后的睡眠-觉醒障碍脑卒中后10%~50%患者出现睡眠-觉醒障碍。包括失眠、觉醒障碍,后者又可分成3型;睡眠过多20%,日间睡眠过多(EDS):28%卒中后疲劳:38%-68%加重脑损害,增加不良转归,减低生存质量,增加卒中再发风险,增加意外伤害风险。
4中枢自主神经功能区受损包括岛叶皮层、扣带回前中部、杏仁核、下丘脑、腹内侧前额皮层、丘脑背中部、海马/小脑/脑干。如这些部位发生急性缺血或梗死,则易发生心功能异常、血压(非杓反杓)、高血糖、免疫抑制、睡眠呼吸紊乱、促发血栓、恶性脑水肿。可致卒中进展再发、溶栓后再闭、致残致死、心血管事件其它血管事件。
5脑卒中死亡时间24小时的死亡时间分布研究显示脑卒中的死亡高蜂期为6am-12am.,占脑梗死35.4%,脑出血36.5%。
四脑卒中防治的时间生物学策略
昼夜节律紊乱可以成为脑卒中干预的靶点?
1.干预昼夜节律紊乱的靶点不良生活习惯(睡眠饮食烟酒咖啡茶);睡眠障碍(失眠、OSA、不宁腿、倒班、飞行...);精神心理因素;躯体疾病治疗。
2.最佳给药时间(Chronotherapy)目的是追求最佳疗效最少副作用。方法:调整用药时间、剂量、剂型避免在副作用<益处时给药。
①溶栓时间:有限的研究显示按指南用药均可获益,但不同时间用药获益/风险不同。美国家神经病学卒中研究所()研究卒中发作时间与rt-PA溶栓效果,结果发现rt-PA治疗的效果独立于卒中发生的时间,但4am-8am溶栓症状性颅内出血少。波兰年一项研究,例rt-PA溶栓病例,随访3月,夜间组(例)23:00-6:00神经功能恢复最差。
②抗高血压治疗的时间策略抗高血压治疗除了病因治疗、分层治疗、如能遵循昼夜节律规律,降压达标则可更大获益。推荐的方法;杓型血压者晨服降压药;非杓型血压者,应首先评估和干预影响夜间血压因素,如,心脑血管病危险因素、睡眠障碍、/躯体疾病..等。对于非杓型,反杓型者应夜间服药,以降低夜间血压避免觉醒前后血压及晨蜂血压过高或大波动。年有学者对-发表的99篇相关研究分析显示:ACEI,ARB晚上服受益更多,CCB虽然报告夜服用受益多,日间服用受益多报道。β-&α-阻滞剂晚上服更好有争议。
③其它:他汀类与说明书不同,临床研究显示除除辛伐他汀外,早晚无差异。因样本小抗凝治疗最佳用药时间不明。阿司匹林:早上服药:生物利用度最大,胃肠副作用最大,晚上服:胃肠损害最小,耐受性最好Kriszbacher建议:10pm左右服药为好(血栓栓塞事件高峰之前)。自主神经功能紊乱干预,需要进一步研究和证据。
总之,昼夜节律紊乱可以导致卒中的发生,卒中后的昼夜节律紊乱又可加重卒中后的不良转归。昼夜节律紊乱的干预,有可能提高脑卒中防控水平。昼夜节律紊乱正在成为脑卒中防控的新靶点。
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