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作者：薛萌（医院）
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在临床工作中我们给予符合静脉溶栓的急性缺血性脑卒中的患者静脉溶栓治疗后，若行MRA或者CTA检查后发现有责任大血管可继续给予其桥接血管内治疗，但假如医院条件不具备，或者无大血管病变病情依然进展者，以往我们常常束手无策，一定等到溶栓24h后给予其抗血小板聚集治疗。随着更多的RCT研究结果出来，给了我们更多的选择。下面一例病例或许给我们临床医生带来一些思考。
病例简介
患者，男，65岁，以“左侧肢体无力3小时”为主诉入院。
现病史：患者3小时前无明显原因突然出现左侧肢体无力，左上肢可以抬举但不能提物，左下肢行走拖曳，无头晕、头痛，无视物不清，无言语不清，无恶心、呕吐，无心慌、胸闷，无四肢抽搐，无大小便障碍等症状，上述症状持续不缓解，来我院就诊，急查头颅CT排除颅内出血，并进行血常规、凝血功能、肾功能、血糖、电解质等常规检查，以“急性脑梗死”为诊断收住院。
既往史：有高血压病史5年，血压最高/mmHg，长期口服“硝苯地平缓释片10mgbid”，未系统监测血压情况，否认糖尿病、冠心病等病史；个人史、家族史均无特殊；一般体格检查均正常。
神经系统检查：神志清，记忆力、判断力、定向力、计算力均正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，直接、间接反射正常，伸舌居中，言语清晰，双侧额纹及鼻唇沟对称，左侧上下肢肌力为3级，左侧巴氏征为阳性。
诊断：急性脑梗死；高血压病III级，很高危组。
处理：排除禁忌后立即给予其rt-PA静脉溶栓，并同时进行头颅MRI+MRA检查寻找责任病灶及责任血管，发现右侧侧脑室旁急性梗死，右侧大脑中动脉M1远段重度狭窄，建议给予患者直接桥接血管内治疗，患者家属不能承担介入费用，表示拒绝。溶栓结束后患者左侧肢体无力症状不但没有改善，反而有所加重，不能抬起，肌力由3级转为1级，我们只能冒险去尝试另一种办法去防止卒中进展，那就是提前给予抗血小板聚集治疗。
图1头颅MRI：右侧侧脑室旁急性脑梗死
图2右侧大脑中动脉M1远端重度狭窄
讨论
全球疾病负担研究结果显示，卒中仍为中国疾病死因之首[1]。目前，静脉注射阿替普酶溶栓是治疗急性缺血性卒中明确有效的方法，对于发病4.5h内经评估符合溶栓指征的急性缺血性卒中患者应尽早给予静脉阿替普酶溶栓治疗(Ⅰ级推荐，A或B级证据)[2]。但阿替普酶溶栓后血管再通率为30%～52%，部分再通率为50%～92%[3]。
按照指南要求，患者发病在6h内卒中前mRS为0分，右侧MI重度狭窄，年龄≥18岁，NIHSS≥6分，ASPECTS评分≥6分，符合血管内治疗条件，但患者家庭不能承担血管内治疗费用，只能放弃。看着患者静脉溶栓病情加重，难道抗血小板药物真的只能等到24h后再应用吗？
权衡利弊后，征得家属同意，我们在溶栓后2h给予患者静脉推注6ml/分替罗非班，随后以4ml/h泵入。静脉泵入替罗非班后3小时患者左侧肢体肌力由1级转为2级，5小时后转为4级，持续泵入24h后，我们改为阿司匹林及氯吡格雷双抗口服，患者症状未在出现反复，一周后患者肌力恢复为5级，康复出院。
那么静脉溶栓后24h内启动抗血小板治疗有哪些证据？哪些患者可以这样应用呢？查阅文献，我们发现静脉溶栓后激活了机体的凝血机制，也会引起血小板聚集，该反应的溶栓后2h达到高峰，其次血管再通后，内皮细胞损伤及血栓脂质核心暴露进一步促进血小板聚集可导致再通的血管再闭塞和新鲜血栓形成，溶栓后续积极给予抗栓治疗，是维持溶栓治疗及预防血管再闭塞的有效措施。
部分研究者进行了探索。最早不支持早期抗血小板聚集治疗的是Zinkstok等[4]报道的ARTIS的研究结果，该研究中，受试者均为发病4.5h内接受rt-PA(0.9mg/kg)静脉溶栓，且随机分为早期使用阿司匹林组(溶栓后1.5h静脉滴注阿司匹林mg)和对照组(溶栓后24h开始常规使用阿司匹林)。结果显示，早期使用阿司匹林者，长期预后并无改善，且SICH的发生率增加。
分析其长期预后阴性结果可能原因包括：(1)入组患者未在病情严重程度、发病机制方面进行严格的筛选；(2)阿司匹林用量较大(mg)，且为静脉给药；(3)用药前未复查头部CT，未除外已发生的SICH。这些因素均导致症状性颅内出血并发症增高，掩盖了rt-PA溶栓后早期应用阿司匹林所带来的获益。所以很多学者对其研究有所质疑。
而Amaro等[5]分析了例缺血性卒中急性期溶栓患者，其中例在24h内接受了抗血小板聚集治疗，33例按常规在24h后接受相应治疗，其结果显示，3d时早期抗血小板聚集治疗组的血管再通率更高，90d时早期抗血小板聚集治疗组患者神经功能明显好于常规治疗者，且两组SCIH比例差异无统计学意义。
此外，Li等[6]报道41例急性缺血性脑卒中患者接受rt-PA静脉溶栓后，然后静脉滴注替罗非班至少24小时。记录其症状性颅内出血、全身出血和死亡的发生率。结果显示，与单纯进行rt-PA静脉溶栓的对照组相比，静脉应用rt-PA后立即静脉注射替罗非班似乎是安全，有效的。
临床医生在静脉溶栓后不敢早期启动抗血小板治疗的最主要原因还是担心梗死后出血转化问题。有研究称，年龄、卒中的严重性、入院高血糖、高血压、充血性心力衰竭、肾功能障碍、糖尿病、缺血性心脏疾病、房颤、既往使用抗血小板药物等均与出血转化风险增加相关。预测脑梗死出血转化的量表主要有HAT量表、SITS-SICH量表、SPAN-表、THRIVE量表与iScore量表等。这些量表都是上述一些危险因素的各种组合且仍处于研究阶段，尚未得到国内外指南推荐。
此患者除了高血压外没有发现其他相关危险因素，所以我们进行了大胆的尝试。但其具体安全性与有效性还需要多中心、前瞻性、随即对照试验去验证。随着大量研究的开展，中国急性缺血性卒中诊治指南（版）对于静脉溶栓后抗血小板药物选用的时机有所更改，它提出：如果患者合并其他特殊情况（如合并疾病），在评估获益大于风险可考虑rt-PA静脉溶栓24h内使用抗血小板药物，但仍旧是Ⅲ级推荐，C级证据。溶栓后个体化抗栓时机的选择至关重要。
总之，对于静脉溶栓后出血风险小，病情进行性加重的患者，我们可以考虑24h内启动抗血小板聚集治疗。溶栓前NIHSS评分较高、大面积梗死、CT显示早期缺血性改变、血管再通延迟、心源性栓塞、多发微出血以及有上述危险因素的静脉溶栓后出血高危患者，我们应权衡利弊，溶栓后选择合适时机给予其血小板聚集治疗。
参考文献：
[1]GBDCausesofDeathCollaborators.Global，regional，andnationalage-sexspecificmortalityforcausesofdeath，-：asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy[J].Lancet，，（10）：-.
[2]SCHMüLLINGS,RUDOLFJ,STROTMANNTACKT,etal.Acetylsalicylicacidpretreatment，con
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