急性缺血性脑卒中的血管内治疗
医院神经外三科杨磊译李聪慧校
Neurosurgery74:S–S,
摘要：美国每年有约79.5万人发生卒中，其中87%是缺血性卒中，发病率及死亡率极高。药物治疗而言，静脉溶栓（IVT）及动脉溶栓（IAT）治疗可显著改善急性缺血性卒中（AIS）的预后。对于没有全身系统性纤溶禁忌症的AIS患者而言，IVT治疗的方便、无创及有效性，成为这类患者的标准治疗。然而，对于大血管闭塞的患者IVT效果不佳。近期的一些关于IVT及IVT联合血管内治疗的随机研究并没有证明血管内治疗能提高临床预后。原因可能是没有使用最新的取栓设备，比如Penumbra的抽吸设备、Solitaire支架及Trevor支架都证实有很高的血管再通率。随着这些设备和技术的不断进步，许多随机对照研究证明了较高的再通率。本文对AIS血管再通的目标进行了说明，展示了从最早IVT到现在血管内取栓的发展过程，最后讨论当前治疗方法及进行中的AIS实验研究。
美国每年大概有79.5万人新发卒中，其中87%是缺血性卒中。30天的死亡率在8%-12%。年龄大于65的幸存者情况更加严重，其中50%的病人有不同程度的偏瘫，30%不能行走，19%失语，35%患抑郁症，26%需要长期专业护理。早期血管再通是改善AIS患者预后的重要措施。尽管如此，由于AIS患者治疗的时间敏感性，大概仅有5%-13%的患者在时间窗内达到血管再通。本文阐述了AIS血管再通的目标，展示了从最早IVT治疗到现在血管内取栓的发展过程。
AIS患者需要血管内治疗
大血管闭塞
急性卒中患者的治疗目标是及早发现并及时血管再通。约3/4表现有大脑半球中风征兆的患者为颈内动脉或大脑中动脉闭塞导致，这些患者是需要行血管再通的潜在人群。美国国家卫生研究院卒中评分量表（NIHSSS）是最初评估中风的工具，可以筛查出哪些患者是大血管闭塞（LVO）对IVT治疗效果不佳，需行血管内治疗。Derex等利用NIHSSS量表结合MRA结果，发现NIHSSS每增加1分，发生血管闭塞的比率增加1.28。另外一些学者发现NIHSSS评分的增加与血管造影显示近端血管（ICA，M1，M2或基底动脉）闭塞有相关性。
对AIS病人的早期评价还包括普通CT，可发现血管内高密度的血栓，这预示着血管闭塞，且对IVT效果差，预后不良，还可除外颅内出血，之后再行血管再通治疗。许多中心开展了急性期无创血管影像学检查。为了早期筛选出LVO患者，近期完成的IMS-3试验对NIHSSS≥10分或者NIHSSS8到9分的患者进行了CTA检查。
另外一个挑战是如何判断哪类血栓IVT效果好，哪类血栓血管内接触性溶栓治疗佳。Wolpert等对93个患者IVT治疗前后行血管造影评价。ICA、M1、M2、M3段IVT治疗后血管再通率分别为8.7%、28.9%、40%、和47%。Saqqur等应用经颅多普勒观察血管再通情况也有相似的发现，ICA末端、M1、M2闭塞的再通率分别为6%、30%、和44%。另外，头CT显示MCA有高密度征象的患者血管再通率极低。
LVO（ICA，MCA近端）直接导致NIHSSS评分低和IVT治疗效果差。这类人群最适合血管内治疗。这些在IMS3研究中得到强有力的证实。ICA、M1和M2血管再通率在IVT治疗组分别为35%、68%和77%，在血管内治疗组则分别为81%、88%和86%。结合NIHSSS评分、CT平扫、CTA、TCD等检查可及早有效的筛选出对IVT治疗效果差的LVO患者。
血管再通时机
掌握发生卒中后血管再通时机是至关重要的。IMS1和IMS2研究揭示血管再通时间延迟30分钟可导致病人预后下降10%。两组meta分析发现IVT治疗效果在1.5小时内最佳，3到4.5小时内仍有效果，但4.5小时后效果不佳。Christou等应用TCD评估血管再通时发现没有一个病人在发病分钟后行血管再通能得到完全恢复。Mazighi等对IVT和IAT后进一步行机械取栓进行评估，按血管再通时间分为三组：小于分钟组、分钟到分钟组和大于分钟组，发现这三组按改良Rankin评分，预后良好的分别为：93%、67%、和37%。PROACT2随机对照试验显示与安慰剂相比，动脉内尿激酶溶栓治疗预后更好，尿激酶注入的中位时间是发病后5.3小时，约63%的病人在治疗后1小时的血管造影显示血管再通。行血管再通治疗没有绝对的时间窗限制，每一个病例都要进行个体化评估。唯一肯定的是发病6小时后血管再通获得良好预后的可能性迅速下降，这就突显了尽早血管再通的重要性。近期的RCT研究显示延长卒中后介入治疗的时间窗，在灌注成像中并不能有效地改善病人的缺血半暗带。
许多研究发现无论采用何种血管再通办法都会改善患者的预后（见图1）。卒中后血管再通的血管造影分级量表是由心肌梗死溶栓量表（TIMI）改良而来（见表1）。甚至脑梗死溶栓量表（TICI）的形成源于早期Mori等人和Higashida与Furlan的描述。这些量表对不同部位脑循环的评价没有特异性，对末梢灌注评价不佳，而改善末梢灌注才是卒中治疗的终极目标。由于TICI量表被广泛接受，多数学者认为有意义的血管再通应达到TICI2a水平或者更高水平再通（例如：在大脑中动脉卒中的患者M2段仅有1支再灌注）。然而，最近TICI量表在回顾性临床数据分析中逐渐开始应用，IMS3试验的研究者们反复强调将TICI2b或者更高水平作为有意义的血管再通。
在接受介入治疗的缺血性卒中人群中，血管再通的时间性和完整性预示着良好的结果。事实上这是介入操作者们需要改进的两个最主要的变量。一些研究和meta分析的评价指出有意义的血管再通往往是发病后4.5小时内。卒中后血管内治疗的技术目标是4.5小时内血管再通并达到TICI2b水平。
血管再通策略
就像上面提到的一样，AIS患者治疗的技术目标是在4.5小时甚至更短的时间内使血管再通水平达到TICI2b-3。为了评价不同的急性卒中血管再通治疗的疗效，Rha和Saver应用meta分析评价了53个研究，发现血管再通率为：自发再通率（24%），IVT（46.2%），IAT（63.2%），IVT联合IAT（67.5%），机械再通（83%）。IVT是治疗急性缺血性卒中末梢血栓的主要方法，由于其给药方便，同时IVT是在临床上被验证有效的方法。虽然在已完成的RCT研究中并没有得出阳性结果，但对那些IVT无效的ICA或MCA近端血管堵塞患者行血管内治疗，并使用更有效的取栓设备可更好地改善患者预后。血管内治疗对那些有全身纤溶禁忌症的患者也是必要地。NINDS和ECASS3研究发现，IVT治疗效果虽然有统计学差异，但效果不显著，不良预后的风险仅分别下降13%和7%。另外，61%的INNDS患者和52.4%ECASS3患者发生永久残废或死亡。上面仅简述了IVT，接下来会更详细的讨论AIS患者的治疗策略。
单独静脉溶栓
IVT的优点是给药方便、无创伤及成本低廉。IVT的治疗效果与血栓大小成反比，对于大脑中动脉末梢血管闭塞效果最佳而对大脑中动脉近端及颈内动脉闭塞效果差。末梢动脉血栓的病人往往有典型的临床症状，NIHSSS评分也往往比较低。虽然不如血管内治疗，但是有三项关于LVO患者的RCT研究显示IVT与血管内治疗同样有效。在发现血管内治疗的优越性之前，IVT研究一直都是没有全身纤溶禁忌症患者的标准治疗。
早期关于IVT疗效的RCT研究大多是有争议的，主要是由于溶栓剂的药量过多导致颅内出血或者延误治疗。NINDSrtPA卒中试验的研究显示在发病3小时内按0.9mg/kg给予阿替普酶是安全有效的，基于此研究美国食品及药品管理局（FDA）于年批准临床开展IVT治疗。与内科治疗相比其相对危险度为1.9（三个月改良Rankinscale（mRS）0到1分）。虽然溶栓后颅内出血的发病率增高（6.4%vs0.6%），但溶栓后病人的结局更好。ECASS3试验结果显示不良预后校正后的相对危险率为7.2%（52.4%vs45.2%,mRS≤1），此后绝大多数的卒中中心将溶栓的时间窗延长至4.5小时。而将IVT溶栓的时间窗进一步延长至6小时的临床证据不足。因此美国心脏协会/美国卒中协会的卒中治疗指南推荐的卒中病人IVT溶栓时间为发病后4.5小时内。
单独动脉溶栓
动脉溶栓是将导管放置在堵塞的血管内，这样既可以在导管内灌注溶栓剂，也可以通过导管进行机械碎栓。与IVT相比，IAT的缺点包括：有创操作，并发症多，费用高，耗时长可能延误治疗。许多学者认为虽然单纯IAT治疗的血管再通率较IVT高，但在较长的术前准备时间可能加重脑梗塞则得不偿失。实际上这个担心是没有必要的，其中原因将在后面章节讨论。
两组关于前循环的RCT研究支持单独IAT治疗，两组研究都是针对大脑中动脉卒中的病人，研究中实验组使用尿激酶，对照组使用安慰剂。PROACT2研究是随机从已筛选的个病人中选出个病人（1.4%），研究发现与安慰剂相比，IAT治疗的血管再通率高（TIMI2-3,66%vs18%;TIMI3,19%vs2%），结局更好（mRS0-2,40%vs25%,P=.04），尤其是那些NIHSSS评分在11分到20分的病人（比率=2.58）。与PROACT2研究相似，大脑中动脉介入溶栓试验（MELT）的结果更乐观(mRS0-1,42.1%vs22.8%,P=.)，但两组患者预后没有统计学差异(49.1%vs36.8%,P=.35)。包括以上两组试验在内的五组关于IAT与安慰剂比较的RCT的荟萃分析结果发现，单独动脉溶栓可使64.6%的患者达到TIMI2a-3的血管再通水平，17.8%的患者达到TIMI3的血管再通水平。虽然在临床预后上取得的成绩并不明显，但是对于LVO病人，IVT较低的血管完全再通率说明需要血管内介入治疗。PROACT试验和MELT试验研究的对象是由于有静脉溶栓相对禁忌症的病人，比如近期有外科手术的病人，因此仅采用动脉溶栓，没有联合静脉溶栓。
动静脉溶栓结合机械再通
大多数医生都采用静脉联合动脉溶栓的策略，既有前者速度快的优势，又有后者血管再通率高的优点。另外，一旦导管置于栓塞的动脉内即可进行机械碎栓。早期溶栓研究证实，导管置于血栓附近但不采用机械碎栓，与IVT相比，TIMI3水平的血管再通率达到54.5%[6/11]vs10%[1/10];P=0.05。
第一篇关于介入机械碎栓的研究指出，对于动静脉溶栓效果不佳的患者，球囊血管成形术可使血管再通。RECANALIZE的研究发现，采用机械碎栓后，TIMI2a-3水平的血管再通率显著上升（87%vs52%）。IMS-1研究中将阿替普酶（0.6mg/kg，静脉溶栓剂量的2/3）沿动脉微导管注入到血栓近端、血栓内及血栓远端，同时在这个过程中微导管及导丝不断的机械碎栓。IMS-2试验与IMS-1相似，只不过是加入了一个超声探头辅助碎栓。IMS1和IMS2研究的结果显示：TICI2a-3水平的血管再通率分别为56%和61%。
在Shaltoni的研究中发现，IAT中使用0.9mg/kg的阿替普酶（相当于静脉溶栓的足量），随后采用动脉溶栓结合导管导丝动脉内机械碎栓。虽然大多数病例是大血管闭塞的患者(颈内动脉或者大脑中动脉M1段闭塞的占72.1%；颈内动脉、大脑中动脉M1段或M2段闭塞的占98.5%)，TICI2a-3水平的血管再通率为72.5%。这个研究结果明显好于IMS1和IMS2研究，究其原因可能是由于使用了相当于静脉溶栓全量的阿替普酶溶栓剂，尽管如此，颅内出血率并没有明显增加。一项回顾性研究显示急性卒中使用支架的患者中TIMI2/3水平的血管再通率为79%，mRS≤3的占29%。虽然在采用机械碎栓后血管再通率明显上升，但新专业取栓设备的出现让机械碎栓成为历史，并使血管再通率进一步提高。
机械取栓设备
取栓设备在卒中后血管内治疗中的使用源于年Merci回收装置的出现。最新Penumbra抽吸装置及Solitaire、Trevo支架的出现创造的血管再通率的最高纪录。最新公布且代表这一领域前沿的三项RCT研究正是使用这些装置。这三项研究分别是IMS3，Synthesis及MRRescue研究，共例病人被随机分配到血管内治疗组中。各种装置的使用情况如下：Merci18.0%,Prenumbra10.9%,Solitaire3.3%,andTrevo0.8%。其中第二代取栓设备包括Penumbra，Solitaire,andTrevo，而只有99例病人（15%）使用其中一种取栓设备。有人认为如果在试验初始更多的使用第二代取栓装置，结果可能更好。MERCI的全称是脑缺血机械栓子取出（MechanicalEmbolusRemovalinCerebralIschemia）系统，FDA在年批准将MERCI应用在IVT失败或者不能行IVT的病人上。MERCI是柔软的螺旋形状的镍钛记忆合金金属丝制作而成，其通过2.4F微导管进行传递。释放后膨胀并嵌入血栓，回收器将其拉回到球囊导引导管内（8For9F）并取出。MERCI有多种产品可供选择，X5和X6型MERCI（镍钛记忆合金的金属丝形成尖端逐渐变细的线圈）、L4、L5、L6型MERCI（附有拱形丝的线圈）和最新V系列（附着拱形丝的可变螺距线圈）。
《无对照临床试验(single-armclinicaltrial)指在事先设定某种临床结果为目标值的前提下,通过无对照临床试验考察相应指标结果是否在指定的目标值范围内,以此来推断某产品的性能、疗效或安全性的一类方法。》
MERCI是前瞻性无对照组试验研究，与历史结果进行比较，在卒中8小时内将装置应用在LVO（大血管闭塞）病人中。MERCI试验和MultiMERCI试验血管再通率(TIMI2/3)分别为48%and55%。另外两个最新的研究中使用TICI量表（反对使用TIMI量表）显示出更高的血管再通率，分别为60%and73%。治疗90天后预后良好（mRS0-2），MERCI为27.7%、MultiMERCI为36%,TREVO2为22%。AIS试验中显示应用MERCI死亡率逐渐降低(MERCI43.5%,MultiMERCI34.0%,andTREVO%)。这些结果与设备安全性、从业者经验及病人选择有关。
使用Merci取栓装置颅内出血的发生率分别为：MERCItrial7.8%,Multi-MERCtrial9.8%,和TREVO2trial9%。Merci取栓装置的最大缺点是血管穿孔率高(10%)，比Trevo支架系统高10倍(1%;P=.)。需要主动力量将Merci前端推出微管，这种操作引起了这一可怕结果。出于安全的考虑，医院目前不使用Merci装置。
血栓抽吸设备
抽吸装置理论上适用于那些新鲜的无粘着力的血栓。这些装置从血栓的近端到远端开始压实、取出血块，这样从理论上可以减少栓子碎屑和血管痉挛。这类装置的缺点是血管内操作性差。比较有名的是在年批准的Penumbra系统，而Angiojet/Neurojet系统已经由于安全问题停产了。Penumbra系统是由再灌注导管和各种大小分离器（在抽吸前用来碎栓的橄榄状尖端）组成。在指引导管的近端用球囊阻断，抽吸使血流逆流以便于破碎血块。有些病例应用抽吸装置并携带一枚支架将顽固性血块移开。Penumbra曾被证明可以有效的使前后循环血管再通。
多中心，单组试验对Penumbra系统在AIS（急性缺血卒中）的安全性和有效性进行了评估。主要的结局是血管再通率（TIMI2/3）。23例病人被纳入到此研究中，20例取栓的病人血管全部再通。事后30天的良好结局率（mRS=2orNIHSSSimproved=4）达到45%，整体死亡率为45%。PenumbraPivotalStrokeTrial是单组试验，共例病人，卒中发病8小时内，NIHSSS评分≥8分。血管再通率(TIMI2/3)达81.6%，同时颅内出血率为11.2%。90天良好结局(mRS≤2)为25%同时死亡率为32.8%。PenumbraPOST试验报道了上市后对例LVO（大血管堵塞）8小时内的AIS（急性缺血卒中）病人的研究报告。血管再通率达到TIMI2到3级的占病人总数的87%，90天良好预后（mRS=2）率占病人总数的41%，不良事件发生率为5.7%，整体死亡率为20%。
Penumbra系统进行了技术改良，将楔形的再灌注导管尖端插入血栓近端随后使用20或者50ml注射器进行人工抽吸，此前这样的操作未在此技术中说明。对连续22例LVO病人进行评价，血管再通率达到TICI2b-3标准的占81.9%，3个月良好预后mRS≤2的占45.5%。同样的，Turk报道的ADAPT技术血管再通率（TICI2b-3）可以达到75%，平均手术时间为28.1分钟。希望这一血栓抽吸设备连同下节提到的支架装置一起提高将来的血管再通率和临床结果。
支架装置
支架是其中最新最有效的设备。支架的全长对血栓中心起到径向力支撑。动物实验显示支架植入可达到较高的血管再通率而不损失血管的完整性。这一典型技术包括使用8F或9F的球囊导引导管阻断近端血流。微管穿过血栓释放镍钛合金支架。支架随后被释放展开，并将血栓压至血管壁使并嵌入其中。3-5分钟后回收支架。在整个回收过程中，不断地使用大注射器或真空装置回抽。
目前FDA批准使用的支架式Solitaire和Trevo系统，这与抽吸血栓装置技术不同。Trevo装置有垂直定向支撑可更有效的嵌入血栓。Solitaire有环状面的重叠设计可以与血栓有多方位的接触。在直径上，Trevo与Solitaire适用的血管腔直径范围分别为1.5-4mm和1.9-5.5mm。Trevo装置在血管内拖拉操作可进行3次，每根血管最多6次；而Solitaire可进行2次操作，每根血管最多3次。
许多研究都显示与Merci装置相比，支架回收装置在血管的再通和再灌注上有足够的安全性和优越性。TheSolitairewithIntentionforThrombectomy(SWIFT)试验是随机、非劣效性试验对Solitaire和Merci回收系统进行有效性和安全性对比。本研究计划纳入例病人，就在纳入例病人时考虑到Merci单组试验已有统计学差异的高死亡率而被叫停(17%vs38%;P=.02).。Solitaire显示出更好地TIMI2-3水平血管再通率(61%vs24%,P=.)，和更好地3个月临床结局(58%vs33%,P=.02)。单独分析也揭示Solitaire设备有更好地TICI2b-3水平(76%vs41.5%)的和TICI3水平(52%vs19%)血管再灌注率，Mokin报道，Solitaire设备常常与Penumbra抽吸设备相联合使用，此项技术称之为“Solumbra”
Trevo2试验是一项公开的RCT研究，包括Trevo病例88人，Merci病例90人，发病均在8小时内。这一试验是唯一一项可提供TICI2b水平的结果，作者甚至定义了更为苛刻的标准：MCA支配的2/3区域恢复灌注。Trevo试验组中有68%的病人达到TICI2b-3水平的灌注，而Merci组仅有44%。并发症在两组中并无明显差别(Trevo15%vsMerci23%;P=.)。Trevo治疗组病人有更好的90天临床结果(mRS,2,40%vs22%,P=.)。Broussalis等对例患者用可回收支架（Solitaire或Trevo）和Merci系统进行治疗的结果证实，成功的血管再通率(TICI2b-3)在可回收支架组达到82%，在Merci组为62%，有统计学差异(P=.)。可回收支架组90天临床结果达mRS0-2水平好于Merci组(mRS,2,65%vs35%,P=.)。严重出血的发生率在可回收支架组更低(10%vs28%,P=.01)。可回收支架试验结果显示其有希望作为一项颅内血管急性再通的方法。
当前治疗方法和实验研究
鉴于最近公布的RCT研究，IVT仍然为急性缺血性脑卒中的标准治疗。对于那些4.5小时时间窗内但是有系统性溶栓禁忌症的病人是个例外。
不断有病例纳入RCT研究的理由如下：1、血管再通与疾病预后正相关；2、第二代血栓取出设备比其他血管再通方法有明显的优势；3、第二代血栓取出设备在当前试验研究中很少使用；从年开始，两组试验研究关于单独IVT与IVT结合第二代取栓设备的比较。入选的标准时年龄在18岁到85岁之间，NIHSSS≥8,4.5小时内进行了IVT治疗。
THERAPY试验是有Penumbra公司发起的。这一研究使用Penumbra血栓抽吸系统作为辅助机械治疗。病人有前循环的血栓，在非强化头CT中显示的长度为8mm。SEIFTPRIME试验由Covidien发起。这一研究使用的是Solitaire支架回收装置作为辅助治疗。这两项研究最早会在2年到2年完成。
结论
血管再通的技术目标是尽快达到TICI2b-3水平血管再通。虽然第二代血栓取出装置有更好的血管再通率，但卒中管理的目标是良好的预后。由于缺乏第二代血栓取出装置的RCT研究，临床很难平衡是仅使用IVT还是使用IVT结合第二代血栓取出装置。学者们非常乐观的相信介入技术的进步会改善临床预后。
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