急性缺血性脑血管病因高发病率及高致残率是严重影响国人健康的疾病。目前缺血性卒中的治疗方法主要包括急性期rtPA溶栓和血管内取栓治疗。然而，由于急性期血管再通治疗具有非常窄的治疗时间窗，只有不到10%的急性缺血性卒中患者能实现有效的血管再通。血管再通治疗的几项荟萃分析显示，大的梗死核心和较差的侧支循环都是对血管内治疗结果和功能预后的强预测因子，充分的侧支循环可能有助于在没有血管再通的情况下维持缺血脑组织的活力。对于侧支循环建立良好的患者，血管内治疗时间窗可以延长到发病后5h。由于侧支代偿状态与血管再通情况成正相关，表明缺血区侧支血管生长可能是缺血性卒中的重要治疗靶点。研究发现，缺血性卒中发生3~4d后有新血管生成，并且梗死区域新生血管与良好预后有明显的相关性。因此，急性缺血性卒中患者侧支循环的建立可以改善缺血区域再灌注，减小梗死体积，降低出血转化的发生，并且改善临床预后。本文将针对缺血性卒中发生后的病理生理过程及侧支血流的建立进行综述。
脑侧支循环定义及解剖
侧支循环是指连接邻近大血管的分支血管结构，存在于大多数组织中。脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。当缺血发生时，侧支代偿一般通过三级侧支循环途径来建立。它是决定急性缺血性卒中后最终梗死体积、缺血半暗带、脑缺血的时程、严重程度以及血管闭塞后是否发生卒中的主要因素。因此，认识及评估侧支循环有助于临床决策及判断预后。当前，对侧支循环的评估已经建立起一个全面、完整的评估体系，并提出侧支组学这一新的概念。它涉及整个脑循环系统，包括动脉、微血管及静脉，同时涵盖血管结构、血流动力学、组织代谢以及神经元功能变化。
缺血后的血管再生过程
要了解侧支循环的病理生理学状态，需要对脑缺血损伤后，向缺血区域供血的特定脑血管解剖路径有所了解。对于任何程度的血管闭塞，都存在与之相对应的潜在的新生血管通路，从而可以补偿缺血血流，保持血液灌注。新生的血管可能会重新改变动脉血流的方向，同时，附近的静脉段可能增加回流，以最大程度地为缺血脑组织提供氧气和养分。血管生成指的是从已有的血管之外生长出新的血管。新血管的生成依赖于血管生成因子和抑制因子的复杂作用，从而诱导内皮细胞迁移和增殖。在缺血性卒中发生后，由于血脑屏障破裂，活性氧会引起星形胶质细胞的形态变化，形成可以改变细胞外基质（ECM）的反应性星形胶质细胞，导致ECM形成。然后通过内皮细胞的迁移形成新的毛细血管。这个过程通过血管生成因子和血管生成抑制因子之间的平衡来严格调控。在人类中，血管发生在缺血损伤后3~4d。卒中患者脑组织分析显示，与对侧正常区域相比，缺血半暗带的脑血管密度增加。此外，具有较大脑血管密度的患者比血管密度较低的患者具有更好的生存率和预后。
侧支循环形成的影响因素
血管变异性：侧支循环的结构完整性是发挥其一级和二级侧支循环代偿能力的重要前提，尤其是Willis环，而普通人群中Willis环的完整率仅为42%~52%。
年龄：年龄是脑血管病的独立危险因素。缺血性卒中的发病率、患病率和病死率均与年龄呈正相关。而且，在缺血性卒中患者的血管再通治疗过程中，年龄与血管再通率和临床预后存在显著相关性，但具体机制不明，但可能与动脉硬化的发生有关。当动脉粥样硬化导致血管严重狭窄时，血流动力学改变造成的压力梯度可触发血管炎性反应，促使一氧化氮(NO)信号通路激活，促进血管重建。
其他：侧支循环血管管径大小和压力梯度对侧支循环代偿有重要影响，一般认为Willis环管径1mm，其代偿能力不良，但依然有一定的代偿作用；狭窄程度越重，狭窄发生速度越慢，侧支循环越好；脑长期低灌注，可导致多种促血管生长因子浓度增加，进而促进新生血管生成和侧支循环建立。
内源性因素的调控：激肽释放酶-激肽系统（KKS）是生物体内重要的调节系统，由激肽原、激肽释放酶、激肽等成员共同组成，激肽是KKS的主要效应物质，通过与B1和B2两种G蛋白偶联受体结合，产生广泛的生物学效应。目前已经有研究证实，KKS系统可以参与脑缺血损伤后的级联反应，在调控氧化应激、细胞凋亡、血管新生以及神经再生方面发挥重要的作用。研究表明，脑缺血损伤时KKS具有一定的保护作用。
改善侧支循环的策略及研究前景
血管新生在过去10年中一直是研究热点。近来在外周动脉和冠状动脉循环中，都有关于血管生成的临床研究及相关应用。脑血管生成的研究主要在恶性肿瘤血管新生的背景下进行。目前已经确定了几个在血管生成过程中起关键作用的生长因子。
尽管在血管生成领域取得了这些进展，但是针对促进血管新生的治疗手段仍比较有限。尽管针对脑血管生成的治疗可能是可行的，但是新生的毛细血管可能无法为缺血性部位提供足够的血流量。这种毛细血管灌注可以部分改善半暗带周边的血流，但很难逆转局部缺血。血管生成和动脉发生的区别仅在过去几年中才被认识到，并且脑动静脉发生的概念尚处于起步阶段。针对脑动脉发生的相关研究目前仍存在许多问题。
因此，当前治疗面对的主要挑战是促进脑侧支循环及新生血管生成。但由于新生血管较脆弱，以及在这个过程中血脑屏障的改变，可能发生一些不良事件，包括脑水肿或出血事件。因此，需要针对不同患者选择个体化的治疗方案，又同时不增加脑水肿的风险。目前针对增加脑侧支循环的临床干预措施如吸氧改善灌注、改变头位从而增加脑血流，血容量干预从而升高血压，他汀类药物改善内皮功能从而促进血管生成，静脉注射激肽释放酶、丁苯酞等治疗已经逐渐应用于临床，但当前仍缺乏较高级别的证据。
由于脑循环的解剖复杂性，治疗脑动脉发生的目标实现可能仍需要一段时间，但是在全身循环中关于动脉发生的研究工作可能会有助于筛选出更多可能的治疗手段。针对动脉发生的生长因子，细胞因子和基因治疗手段已经逐渐出现。
用于评估侧支循环的神经成像技术正在迅速发展，但目前仍没有在准确性和实效性上都得到确切证实的影像评估手段，仍需要不断改善侧支循环评估手段，对于侧支循环评估诊断方法的提高可以解释侧支循环的潜在病理生理学，并确定未来的治疗方向。未来将出现更多针对不同侧支状态的急性缺血性卒中治疗，将更加强调个体化治疗和精准治疗。
来源：北京医学，年第39卷第5期
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