子痫前期特指孕妇妊娠20周以后新发高血压并伴蛋白尿或水肿、头晕等,病情严重时可伴随有全身多脏器病变,如肺水肿、少尿、肝酶异常以及严重的中枢神经系统症状(子痫)。子痫前期在全球范围内的发病率为5%~10%,在围产保健不完善的地区或高寒地区,其发生率可高达15%~20%。据统计,无论在发展中国家还是发达国家,10%~20%的孕产妇死亡都与其有关,尤其是妊娠34周前发生的早发型子痫前期(earlyonsetpreeclampsia)。近期研究显示,在来自亚洲、非洲和拉丁美洲等地区的例孕妇中,直接导致孕妇死亡或病危的子痫前期患者为例,占高危妊娠病例总数(例)的25.9%。这一疾病的危害是多方面的,不仅表现为很高的孕产妇和围产儿病率及病死率,还因伴发胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)/低出生体重儿、早产和新生儿窒息等,新生儿需要特殊的护理,这又给患者家庭以及社会带来许多直接和间接的经济负担和社会负担。
子痫前期的母儿危害还不仅仅体现在妊娠期。流行病学调查显示,子痫前期患者在产后若干年间发生多种重大慢性疾病的风险远高于正常妊娠者。据文献报道,患者产后10~20年间发生高血压、缺血性心脏病以及脑卒中的风险分别是正常妊娠妇女的3.7、2.6和1.8倍,发生糖尿病的风险是正常妊娠妇女的2倍。可见,这一疾病已成为影响女性终生健康的问题。另一方面,一个公认的观点(即疾病的“胚胎编程”)指出,多种重大成年期疾病(如糖尿病、高血压和心血管疾病等)的发生均与胚胎在子宫内的发育异常密切相关。研究表明,子痫前期患者后代在13~15岁时肺动脉血压比正常妊娠后代高30%,而肺动脉舒张期血流则比正常妊娠后代低30%,提示他们具有较高的心血管疾病风险;子痫前期患者后代罹患高血压的风险也显著升高;最近的流行病学调查还发现,子痫前期及其并发的FGR等可能会对后代学龄时的认知能力产生不良影响。
子痫前期已成为当今全球性的医学社会问题之一,如何有效地实现其早期预测和/或诊断仍是非常棘手的问题。近百年来,经过国际生殖医学界和生殖生物学界学者们不断的努力,对其病因学的认识取得了一定的进展,已发现其可能的风险因素包括初产、孕妇年龄、体重指数、内分泌、心血管和免疫系统等病史、吸烟、饮酒、辅助生殖以及外界化学因素等。同时,胎盘发育障碍,或者更确切地说是滋养层细胞的发育障碍与子痫前期的发生发展直接相关。然而,相关机制仍然有待深入研究。以下将就子痫前期的临床和基础研究中几个常见的、和/或亟须解决的问题进行简单的分析。
一、子痫前期的临床分型
美国国家高血压教育项目工作组(NationalHighBloodPressureEducationProgram,NHBPEP)按照发病基础和脏器损害程度将妊娠期高血压疾病分为5类,即妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压伴发子痫前期和慢性高血压。根据这一分类标准,对子痫前期的定义和临床分型有了较为明确的指南,年美国妇产科医师学会(AmericanCongressofObstetriCiansandGynecologists,ACOG)对相关指南进行了更新和完善。子痫前期患者临床表现的高度多样化和治疗效果的差异已被临床实践充分证实,体现了这一疾病的高度异质性。例如,根据其病情轻重,尤其是根据收缩压是否mmHg(1mmHg=0.kPa)或舒张压是否mmHg,或伴随尿蛋白是否2.0g/24h,或是否伴随严重的肝、肾、脑等器官损伤,子痫前期可被划分为轻度和重度;根据其发病时间早晚(通常以妊娠34周为界,也有研究建议以妊娠32周为界),子痫前期可分为早发型、晚发型以及产后子痫前期,其中早发型子痫前期导致的围产儿病死率高,FGR发生率高,胎盘功能障碍显著,母儿预后也较差。近年来还有学者建议,可根据终止妊娠时间(例如以妊娠34周为界)来划分子痫前期的病情程度,认为必须早于34周终止妊娠的患者具有更加显著的胎盘发育障碍和FGR。此外,子痫前期患者的脏器受累情况也有很大的个体差异性,在蛋白尿、脑部症状、水肿、上腹部症状、血小板、肝酶等指标上的改变往往表现不一,10%~15%的溶血、肝酶升高和血小板减少(hemolysis,elevatedliverenzymesandlowplatelets,HELLP)综合征患者甚至可以没有高血压和蛋白尿。从发病机制上看,子痫前期可能存在2种类型,即胎盘型子痫前期和母源型子痫前期。母源型子痫前期的胎盘发育相对正常,但母体本身可能存在新陈代谢和/或心血管方面的功能不足,不能很好地耐受妊娠这一生理压力,因而母源型子痫前期的临床症状可能更加容易受到环境和母体营养条件的影响,且多表现为晚发型。而胎盘型子痫前期可能主要由胎盘发育不良和子宫一胎盘灌注不足引起,多表现为发病时间早和严重的FGR等。然而,这显然是比较绝对的子痫前期分型法,且缺乏特异性的临床指标。临床上更加常见的可能是母体因素和胎盘因素共存的类型,还涉及多种风险因素,如肥胖、传染病、酗酒、胎儿性别和体重、辅助生殖技术的使用以及环境因素,如海拔、温度和干扰内分泌的化学物质等。
子痫前期的高度异质性给疾病的筛查和诊治带来障碍,也使其机制研究面临结果重复性差、理论多元化的困境。对于这样一种本质上是综合征的复杂性疾病,需要利用规范的大型资源库数据,以“大数据”的思路进行其临床特征的细致分析,探寻客观而准确的临床分型方案。这对于疾病的分型预测、诊断、干预以及分子机制的阐明都是至关重要的前提。
二、子痫前期的预测标记分子
如何有效地实现子痫前期的早期预测和/或诊断是子痫前期研究中的一个重大挑战。已有较多的研究显示,通过检测孕妇外周血中特定因子的变化来预测子痫前期的发病风险是可行的。而且,某些因子的变化对于诠释子痫前期发病机制具有较好的价值。因此,从血浆中筛查子痫前期预测标记分子是本领域研究的一个热点。迄今已有报道的子痫前期外周血中的预测候选分子很多,例如血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、胎盘来源生长因子(placentalgrowthfactor,P1GF)、可溶性VEGF受体一1(sFlt一1)、可溶性转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)一B辅助受体(sEndoglin)、激活素A、抑制素A、人绒毛膜促性腺激素、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、妊娠相关血浆蛋白一A、胎盘素13、胎盘血红蛋白、1一微球蛋白、可溶性HGF受体、瘦素、I型胰岛素样生长因子、促肾上腺皮质激素释放因子、促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白、ADAMl2、P选择素、肾上腺皮质激素以及I型血管紧张素Ⅱ受体自身抗体等伴随着蛋白质谱等技术的飞速发展,子痫前期生物标记分子的数量也在日益增加。
在所发现的标记分子中,与血管生成相关的VEGF、PIGF、sFltl和sEndoglin等分子的研究较多,已经成为广为接受的重度子痫前期的生物学标记物。sFlt一1是Fit一,基因的选择性剪切产物,它能结合配体P1GF或VEGF,但由于缺乏胞内的激酶片段,因而可以发挥阻断P1GF和VEGF促血管生成的作用。与正常妊娠相比,子痫前期患者外周血中sFlt一1水平显著增高,而P1GF水平下降,这一变化可出现于临床症状出现前5周。sEndoglin也可通过结合TGF—B1或TGF一,阻碍配体的促血管生成作用;在子痫前期患者表现为临床症状出现前9~11周,外周血中sEndoglin水平即较正常妊娠者显著上升,其变化在HELLP综合征患者中表现尤为显著。上述结果得到较多研究的证实,且研究提示PlGF/sEndoglin和(sFlt一1+sEndoglin)/P1GF的比值或PIGF水平结合子宫动脉搏动指数能更加有效地预测子痫前期的发生风险。然而值得注意的是,包括这些血管生成相关因子在内的所有已知标记分子,其预测子痫前期的特异性和准确性仍有待进一步证买。
在预测标记分子的筛选和鉴定研究中,除了如上所述要对子痫前期进行适当的分型分析外,首先需要强调的是“预测”,意即在临床症状和体征出现之前即可检测到标记分子的变化。因而需要进行前瞻性的实验设计,分析候选标记分子在妊娠早、中期血或尿甚至羊水中的变化情况。在临床症状和体征出现前越早发生改变的标记分子,其“预测”意义越大,同时也与疾病的分子机制有更密切的关联。
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