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最近，LancetNeurology杂志发布了一篇综述，旨在探讨房颤患者近期缺血性卒中后启动抗凝的时机。主要内容如下：
摘要
1.背景
大约13%-26%的急性缺血性卒中与非瓣膜性房颤（最常见的心律失常类型）有关。合并非瓣膜房颤的患者何时启动口服抗凝剂治疗是一个长期、常见、一直未解决的挑战性问题。虽然这些患者早期复发的风险很高，早期口服抗凝也被怀疑会增加颅内出血的风险，包括脑梗死出血转换。
这个假设以及当前指南都是基于缺血性卒中合并房颤的历史性数据并且大部分都是观察性数据，这些患者采用了肝素、肝素类似物或维生素K拮抗剂（VKA）预防缺血性卒中复发。
随后的随机对照试验显示直接口服抗凝剂（DOAC，比如阿哌沙班、达比加群、艾多沙班和利伐沙班）对房颤相关缺血性卒中一级和二级预防的疗效至少和VKA相当，颅内出血的风险大约为VKA的一半。不过，没有一项DOAC试验纳入了近期（前几周）缺血性卒中的患者。临床医生因此仍然不清楚合并房颤的急性缺血性卒中何时开始使用DOAC。
2.最新进展
前瞻性观察研究和两项小型随机试验验乞过早期（大部分平均延迟3-5天）服用DOAC对轻-中等房颤相关缺血性卒中的风险和获益。这些研究发现早期DOAC治疗与不频繁的临床症状性颅内出血或MRI上出血病灶有关，不过延迟DOAC（比如超过7天或14天）与复发性缺血性卒中的频率增加有关。
3.未来研究
需要足够效能的随机对照试验比较早期和延迟DOAC对合并房颤的缺血性卒中的安全性和疗效。目前有四项随机对照试验（共约例患者）正在进行中，它们或采用单一cutoff时间点比较早期或延迟DOAC，或按照缺血性卒中的严重程度和影像学特征制定开始DOAC的时间。这些试验将有助于优化近期缺血性卒中后开始使用DOAC的时机，有助于根据卒中严重程度选择开始抗凝治疗的时间点。这些试验预期在年公布。
引言
非瓣膜性房颤导致的脑栓塞占缺血性卒中的13%-26%；这个比例随时间增加而上升。历史上的观察性研究数据（包括来自于随机对照试验对照组的数据）显示在没有抗凝治疗的情况下，房颤相关缺血性卒中后第一个14天内早期复发的风险介于0.5%和1.3%/每天。一项meta分析中，来自随机对照试验的房颤亚组患者在缺血性卒中48h内使用了肝素治疗并未降低缺血性卒中的复发，反而显著增加颅内出血的风险。在许多国家，VKA仍然推荐作为一线治疗方法，虽然VKA对急性缺血性卒中的疗效尚缺乏随机试验证据。
自从年，四个DOAC（阿哌沙班、达比加群、艾多沙班和利伐沙班）被批准用于非瓣膜房颤患者。Cochrane综述和meta分析发现这四种DOAC对卒中一级和二级预防的疗效和VKA类似，但是颅内出血仅为VKA的一半。不过，比较DOAC和VKA的随机对照试验中，没有一项试验纳入了合并房颤的近期（前几周）缺血性卒中患者，推测是因为担心出血转换的风险或其他颅内出血的风险。
在急性房颤相关缺血性卒中，卒中后前几天（inthedaysimmediatelyaftertheindexstroke）的早期复发性缺血性卒中和出血转换的风险是最高的。微血管完整性丧失，部分原因为基底膜和细胞外基质降解，这会导致血脑屏障破坏和缺血脑组织出血转换（从点状出血到非常严重脑实质出血）。急性缺血性卒中发生出血转换（点状出血或脑实质出血）的几率大约为9%，和缺血性卒中复发一样，出血转换与大面积缺血损害有关；脑实质出血与心源性损害和急性再通治疗有关。早期抗凝治疗可能会促进或引起脑实质出血（虽然未被证据支持），并导致严重的后果。
因此，很多医生愿意选择延迟抗凝治疗，虽然目前仍然不清楚出血转换是否为病情恶化的独立因素。在一项UK卒中医生的在线调查中发现95%的医生不知道何时开始口服抗凝治疗（特别是DOAC）。在这篇RapidReview中，我们总结和批判性地回顾了当前指南和新发表的观察性和小型随机对照研究的数据，并且概述了探讨房颤相关缺血性卒中后口服抗凝剂时机的几项正在进行中的随机对照试验。
指南
对于房颤相关缺血性卒中后何时以及如何开始口服抗凝治疗，当前指南的推荐意见是不严谨的，并且相互矛盾。年欧洲心脏病协会欧洲心律协会（EHRA-ESC）根据"大面积梗死（引起严重卒中症状）比小片梗死更容易发生出血转换"推荐"1-3-6-12原则"。尽管时间点和卒中严重程度的定义仅基于专家意见，该原则已经被不同的协会（包括EHRA-ESC和ESO）和不同国家（比如加拿大、澳大利亚、中东国家和北非国家）修订后采用。
1-3-6-12原则：
?TIA后，当天就可以抗凝；
?轻卒中（NIHSS8分），3天后抗凝；
?中等卒中（NIHSS8-15分），约6天左右后抗凝；
?严重卒中（NIHSS≥16分），12天以后抗凝。
年AHA缺血性卒中早期管理指南推荐发病4-14天之间开始口服抗凝治疗。该项推荐意见是基于一项前瞻性观察性研究（RAF研究）得出的。RAF研究共纳入了例连续的急性缺血性卒中患者，并且已知房颤或新诊断为房颤，仅93例（12%）采用DOAC治疗。
UK指南认为对于残疾性缺血性卒中患者，口服抗凝治疗至少应该推迟到发病14天，并由临床医生决定。德国指南认为卒中14天内使用DOAC的有效性尚未被证实，但是并未按照这个原则做出任何推荐。仅ESC指南推荐中-重度卒中开始抗凝治疗前应该复查脑部影像，以评价出血转换，但是无证据支持。
大部分指南不推荐低分子肝素桥接治疗（卒中后给予低分子肝素直到开始口服抗凝治疗），不过UK指南推荐在开始抗凝治疗前给予阿司匹林（mg/d）治疗。所有指南的推荐水平都较低（大部分为C级，比如专家意见），需要额外进行研究。仅ESO-KSU和AHA/ASA指南引用了观察性数据（RAF研究）做出相应推荐意见。
重要的是，没有一个指南区分了VKA和DOAC，但是这些药物的药效学差异很大。举一个例子，初次服用VKA达到治疗INR超过2所需的时间为2-4天，但是初次服用DOAC第一天就能达到治疗作用。
房颤相关缺血性卒中的早期抗凝
观察性研究和随机试验对照组的数据提示房颤相关缺血性卒中前2周内早期复发的风险为0.5-1.3%/天。在观察性研究中，年龄、较大缺血损害和心房扩大是房颤相关缺血性卒中复发的危险因素。心房血栓的复发风险非常高，尽管非常罕见。大片梗死也是出血转换的危险因素。
临床评分，比如CHA2DS2VASc（能够预测缺血事件发生）和HAS-BLED（能够预测出血事件的发生）常用于判断接受抗凝治疗房颤的缺血或出血事件的发生。然而，这些评分并非为卒中急性期设计的，具有一定的预测价值，并且与缺血性卒中患者共享了部分危险因素比如高血压、年龄、以前的卒中病史。实际上，卒中药物治疗最关键的挑战为评价、区别和平衡缺血和出血性脑损伤的发生。
对于合并房颤和近期缺血性卒中的患者，DOAC治疗是一种有希望的治疗策略，因为DOAC能够降低缺血事件，并且出血风险也低于VKA。不过，在这些患者中，按照这些事件的绝对风险计算，临床净获益将是不同的，因为这些风险会因治疗时机不同而不同（早期治疗能够降低缺血性卒中的风险，但是会增加颅内出血的风险）。另外，颅内出血的死亡率和致残率一般都高于复发性缺血性卒中，这也是一个重要考量。
以前的研究多采用肝素进行早期抗凝，因为这些药物比VKA的抗凝作用更加迅速，但是并未降低早期复发的风险，相反却显著增加出血转换的风险。DOAC进入临床实践不久后进行的研究（比如RAF研究，12%的患者使用了DOAC），或DOAC进入临床实践之前的研究（VISTA协作研究，无患者使用DOAC），基于这些研究数据发现开始抗凝的最佳时间点介于卒中发病后4-14天。
不过，应该谨慎解读这个结论，因为RAF研究中治疗方案五花八门，比如低分子肝素、华法林以及非维生素K口服抗凝剂（non-vitamin-Koralanticoagulants，NOAC），并且评价NOAC早期抗凝获益的统计学效力不足。而且，在VISTA前瞻性队列研究（共纳入例缺血性卒中和房颤患者）中，VKA早期抗凝（卒中后2-3天）的复发性缺血性卒中的风险低于延迟抗凝（3天）。
缺血性卒中或TIA早期DOAC治疗的随机对照试验
两项小型随机对照试验探讨了早期DOAC的作用。在一项纳入了例轻型卒中（平均NIHSS2分[IQR0-4]）的试验中，对于轻型（DWI梗死大小：1/3MCA，1/2ACA，1/2PCA分布区和小于一侧小脑半球的一半）房颤相关缺血性卒中患者，发病5天内给予利伐沙班的有效性和安全性与华法林相似。随访MRI新发缺血或出血损害（主要终点）两组间没有差异（利伐沙班发生率为49.5%，华法林为54.5%，P=0.49）。并且，临床结局（一个临床缺血性卒中并且无症状性出血）也没有差异，但是该研究由于样本量较小，统计学效力不足，因此这个结果仅具有提示作用。
DATASII试验纳入了例TIA或小卒中（NIHSS9，DWI25ml）且未诊断房颤的患者，发病72h内随机给予阿司匹林或达比加群，共30天。主要终点为5周时MRI上症状性脑实质出血，结果发现两组皆未发生主要终点事件（达比加群组无症状出血率为7.8%，阿司匹林组为3.5%）。然而，因为DATAII试验中的患者并未被诊断为房颤，因此这些数据并不能为近期缺血性卒中和房颤患者使用达比加群发生复发性缺血性卒中和出血转换的风险提供直接的证据。不过，这些小型试验为轻-中型缺血性卒中（NIHSS9）患者早期使用利伐沙班或达比加群的安全性提供了一些保障。
前瞻性观察性研究
几项非随机前瞻性观察性研究探讨了房颤相关缺血性卒中早期给予DOAC抗凝治疗的潜在获益和风险。3项研究纳入了近期缺血性卒中和房颤的患者，随访临床预后事件（比如复发性缺血性卒中和颅内出血）至少3个月。瑞士NOACISP研究纳入了例患者。日本SAMRUAI-NVAF研究纳入了例日本患者。国际（欧洲和亚洲）RAF-NOAC研究纳入了例患者。
这些研究皆纳入了很大比例的服用DOAC的患者（三项研究的纳入DOAC的比例分别为75%、41%和%）。这些研究纳入的老年患者主要是轻度到中度严重程度的卒中（NIHSS3-8），缺血性卒中发病到开始DOAC的时间延迟平均为5天。
复发性缺血性卒中的年风险是一致的，介于7.7%/年到8.5%/年之间。在NOACISP和SAMRUAI-NVAF试验中每年症状性颅内出血的比例很低，分别为1.3%和0.9%；但是在RAF-NOAC研究中相当高，为6.4%/年。不过，在RAF-NOAC研究中大部分颅内出血为缺血性卒中不足3天内使用抗凝治疗的患者，这些出血与早期抗凝治疗的关系尚不清楚，因为出血大部分发生在30天后。
两项研究报道了延迟DOAC会增加复发性缺血性卒中的风险：7天前和7天后给予DOAC的复发性缺血性卒中的比例分别为5.1%/年和9.3%/年（P=0.53）；3-14天以前和14天后给予DOAC的复发性缺血性卒中的比例分别为2.1%/年和9.1%/年（P=0.）。
四项单中心观察性研究报道了开始DOAC治疗的时机和短期（比如急性期出院前）临床或影像学指标。所有这些研究皆发现对于轻-中度卒中（NIHSS9或8）患者或小-中等大小梗死（小于受累动脉的1/3）患者，早期（1-3天）给予DOAC治疗发生症状或无症状颅内出血或复发性缺血性卒中的风险都很低。早期DOAC治疗的两项研究发现仅少量非新发症状性颅内出血的患者出现了脑梗死出血转换恶化（抗凝治疗前1/15和5/25例患者出现了出血转换）。
所有这些观察性研究的局限性：皆有选择偏倚倾向（比如，低出血风险者更可能选择早期治疗，高风险者往往选择延迟治疗）；开始DOAC治疗未标准化（尽管大部分研究都是按照梗死大小和严重性选择抗凝治疗时机）；存在轻型卒中（NIHSS3-8）和小梗死（通常小于供血动脉分布区的1/3）的偏倚。然而，这些研究皆提示不同国家不同种族的轻型缺血性卒中患者采取早期DOAC治疗的策略是安全的，发生颅内出血的几率很低（包括出血转换）。
展望
早期给予DOAC治疗的临床困惑以及这些观察性研究的结论，几项关于房颤相关缺血性卒中的随机对照试验开始比较早期或延迟DOAC治疗的优劣，这四项研究分别为ELAN（瑞士），OPTIMAS（英国），TIMING（瑞典）和START（美国）。这四项研究面临的最大挑战为纳入足够多的患者以评价与口服抗凝时机相关不良事件的差异。
表1房颤患者缺血性卒中后早期vs晚期直接口服抗凝治疗的随机对照试验摘要
四项研究的结局评价皆采取了复合主要终点，包括缺血或出血事件，或both，其中三项研究还包括血管性死亡或全因死亡。采取复合终点（包括缺血和出血）将增加结局事件的数量（因此会提高统计学的效力），早期DOAC治疗可能会对这些复合终点产生相反的作用（比如降低复发性缺血事件，但是增加颅内出血）。这些相反的作用会降低净获益，增加中性结果的可能性。然而，如果早期DOAC治疗与延迟治疗具有相同的安全性和有效性，临床实践中会更多地选择早期治疗，因为这对患者（比如早期出院）、医生（住院期间开始抗凝将提高依从性和持续性）和卫生经济学都更加有利。
这四项研究设计也存在很大的差异。OPTIMAS和TIMING试验早期抗凝治疗定义为急性缺血性卒中后≤4天，未规定卒中的严重程度；ELAN试验根据卒中的严重程度（EHRA-ESC和ESO-KSU指南标准）制订了DOAC治疗的时机。START试验采用了响应-自适应随机化设计，从2-14天设计了4个预先定义的时间-治疗间隔。这些试验共计划纳入例患者；这些试验都正在进行之中，预期年公布结果。当解释和比较这些结果的时候，应该考虑试验设计的差异（比如早期DOAC治疗的时机存在差异）。汇总这些随机对照试验的个体患者数据分析将为评价早期DOAC治疗的安全性和有效性提供机会。
不适宜DOAC治疗患者何时选择抗凝治疗仍然是一个无解的问题（比如严重肾脏损害；口服抗凝禁忌，严重症状性出血转换比如脑实质血肿2型）。因为DOAC通过肾脏消除（达比加群80%通过肾脏排泄，阿哌沙班为27%），应该
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