心房颤动对不同时间窗内急性缺血性脑卒中患

心房颤动对不同时间窗内急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓结局的影响

作者：娄一萍张圣严慎强万锦平楼敏

文章来源：中华神经科杂志,,48(08)

摘要1

目的

分析不同发病-溶栓时间窗内，合并心房颤动对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗后出血转化和预后的影响。

2

方法

回顾性分析年6月至年10月本科接受静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者的资料，根据时间窗分为3组[≤3.0h(A)、3.0h且≤4.5h(B)和4.5h(C)组，通过多因素分析3组患者心房颤动对溶栓后出血性梗死(HI)、脑实质出血(PH)及良好神经功能结局[改良Rankin量表评分(mRS)评分≤2分]的影响。

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结果

共例患者纳入研究，其中A组例(29.3%)，B组例(45.5%)，C组87例(25.2%)。3组患者中，心房颤动分别占51/(50.5%)、59/(37.6%)和35/87(40.2%)，3组间差异无统计学意义(χ2＝4.，P＝0.)；HI型出血所占比例分别为17/(16.8%)、35/(22.3%)和18/87(20.7%)；PH型出血所占比例分别为5/(5.0%)、16/(10.2%)和9/87(10.3%)，出血转化的差异无统计学意义(χ2＝4.，P＝0.)；3组间良好神经功能结局差异无统计学意义[52/(51.5%)，84/(53.5%)，41/87(47.1%)，χ2＝0.，P＝0.]。经多因素校正后发现：C组心房颤动可增加HI型出血风险(OR＝1.，95%CI0.～2.，P＝0.)，并发现心房颤动增加B组PH型出血风险(OR＝3.，95%CI1.～12.，P＝0.)。心房颤动对神经功能结局无独立影响。

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结论

合并心房颤动不影响急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后3个月的神经功能结局，但增加时间窗3.0h且≤4.5h溶栓患者的PH型出血风险。

年美国国立神经病和卒中研究所(NINDS研究)[1]首次证实重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)用于急性缺血性脑卒中患者发病3h内的静脉溶栓治疗，年欧洲协作急性卒中研究(ECASS)研究将溶栓时间窗延长至4.5h[2]，而4.5～6.0h溶栓的受益效果尚处在研究当中。随着时间窗的延长，溶栓后的出血转化风险也增加。而在临床实践中，合并心房颤动的脑卒中患者因其溶栓后高出血转化率和高不良预后率使临床溶栓决策困难，故本研究旨在探索在不同时间窗下，心房颤动对静脉溶栓结局的影响。资料和方法1一般资料

收集年6月至年10月于我科接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者，纳入标准为：发病在3.0h(收集时间为年3月之前)或4.5h(收集时间为年3月中国急性缺血性脑卒中诊治指南发布之后)以内的患者，头颅CT排除脑出血；或发病在3.0～9.0h(收集时间为年3月之前)或4.5～9.0h(收集时间为年3月指南发布之后)，行多模式影像检查明确可拯救的半暗带，需符合以下其中1项：

(1)磁共振灌注成像(MRP)：根据Lansberg等[3]研究结果，灌注加权成像(PWI)达峰时间(Tmax)6s异常区域代表脑组织低灌注区，弥散加权成像(DWI)异常范围为脑梗死区，符合PWI/DWI(病灶体积比)1.2，且PWI-DWI(病灶体积差)≥10ml，磁敏感加权成像(SWI)排除出血；

(2)CT脑灌注成像(CTP)：根据Ma等[4]和Campbell等[5]等研究，Tmax6s定义为为低灌注区，脑血流量30%为脑梗死区，符合低灌注区/核心梗死区(病灶体积比)1.2，且核心梗死区体积≥10ml。排除标准参见我中心既往研究[6]。

本研究排除醒来脑卒中或发病时间不明确的患者。收集患者的年龄、性别、溶栓前NIHSS评分、发病-溶栓时间、脑卒中危险因素等资料。本研究经浙江大医院伦理委员会批准[批号：()伦审研第(18)号]，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

2研究方法

1．影像学扫描系列及参数：

MRP扫描采用装配8通道的SignaExcite3.0THD磁共振成像系统(GeneralElectricMedicalSystem公司，美国)。扫描视野为24cm，轴位扫捕，平行前后联合线。扫描序列包括PWI、DWI和SWI。扫描参数：DWI：重复时间ms，回波时间69.3ms，x、y、z3个空间轴上同时施加弥散加权梯度场，b值为，层厚5mm，层间隔1mm，扫描矩阵×，单次激发，扫描时间32s。

PWI：重复时间ms，回波时间30ms，单次激发，扫描矩阵×，层厚5mm，层间隔1mm，重复扫描次数50次，扫描时间75s。扫描开始后5s注射造影剂，造影剂流速4～5ml/s，造影剂剂量15ml，等剂量生理盐水推注。SWI：重复时间58ms，回波时间4.5ms，翻转角度20°，矩阵×，层厚2.0mm，层间距0。应用流量补偿，在工作站上获取R2*图像用于后续分析。

CTP扫描采用超炫双源CT(西门子股份公司，德国)成像系统，检查序列包括CT平扫、全脑容积灌注CT扫描。以6ml/s的速度经外周静脉注射60ml对比剂(碘帕醇注射液)，后续以6ml/s的速度推注20ml生理盐水。扫描参数为：z轴mm，80kV，mAs，延迟4s开始，扫描总时间为67.98s，共采集26个时间点，层厚10mm，准直32mm×1.2mm。

2．溶栓治疗：

均选用规格为50mg/支或20mg/支的rt-PA干粉制剂。溶栓剂量按照指南[7]规定的0.9mg/kg体重，最大剂量90mg，10%的剂量先予1min静脉推注，余下剂量持续静脉微泵60min。

3．分组标准和心房颤动诊断标准：

分组标准：根据发病到溶栓时间分为≤3.0h(A)、3.0且≤4.5h(B)、4.5h(C)3组。心房颤动诊断标准：本次脑卒中前明确有心房颤动病史或者入院后心电图、动态心电图或心电监护发现心房颤动者诊断为心房颤动。

4．溶栓后24h出血转化的评价：

由溶栓后24h内复查的MRI或CT影像评估出血转化。依据ECASSⅡ标准[8]分为两型：(1)出血性梗死(hemorrhagicinfarction，HI)：梗死灶边缘少量渗血或梗死范围内片状出血，但无占位效应；(2)脑实质出血(parenchymalhemorrhage，PH)：血肿形成并伴有占位效应，或出血位于梗死灶远隔部位。

5．神经功能评价：

患者入院时应用美国国立卫生研究院卒中量表(NationalInstituteofHealthStrokeScale，NIHSS)评定神经功能；治疗后3个月门诊或电话随访评定患者改良Rankin量表(modifiedRankinScale，mRS)评分，mRS评分≤2分定义为神经功能结局良好。

3统计学处理

应用SPSS17.0统计学软件，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验或单因素方差分析，计数资料行χ2检验。单因素分析中P≤0.2的变量或已被公认有相关性的变量纳入多因素Logistic回归分析模型，采用二元Logistic回归分析3个月后溶栓结局的影响因素；以无出血转化作为参照，多因素分析不同出血转化类型的影响因素。P0.05为差异有统计学意义。

结果1基本资料

共收集年6月至年10月就诊于本科符合纳入标准并接受rt-PA静脉溶栓治疗的患者例，排除无影像学复查资料者1例和失访患者3例，余例纳入本研究。患者平均年龄为(66.9±13.0)岁，男性例(62.9%)，溶栓前NIHSS评分为(12.0±6.6)分，合并心房颤动患者例(42.0%)，发病-溶栓时间平均为(.7±88.3)min，其中发病时间≤3.0h进行溶栓者(A组)例(29.3%)，3.0h且≤4.5h进行溶栓者(B组)例(45.5%)，4.5h进行溶栓者(C组)87例(25.2%)。溶栓24h后HI型出血70例(20.3%)，PH型出血30例(8.7%)，溶栓后3个月神经功能结局良好例(51.3%)。

2患者溶栓前后资料特征

对3组时间窗患者进行单因素分析发现，除舒张压(mmHg，1mmHg＝0.kPa)比较差异有统计学意义(82.8±14.6、86.9±15.4、89.3±14.8，t＝4.，P＝0.)外，余性别、年龄、基线NIHSS评分和血管危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、冠状动脉粥样硬化性心脏病等)差异均无统计学意义(均P0.05，表1)。

静脉溶栓治疗24h后，3组患者中HI型出血分别为17例(16.8%)、35例(22.3%)和18例(20.7%)，PH型出血分别为5例(5.0%)、16例(10.2%)和9例(10.3%)，3组间差异无统计学意义(χ2＝4.，P＝0.)。溶栓3个月后进行随访，3组患者神经功能结局良好(mRS评分≤2分)分别为52例(51.5%)、84例(53.5%)和41例(47.1%)，差异无统计学意义(χ2＝0.，P＝0.)。

3溶栓后出血转化的单因素分析

在所有溶栓患者中，溶栓后HI型出血70例(20.3%)，PH型出血30例(8.7%)。如表2所示，心房颤动者出血转化率高，HI型出血患者55.7%合并心房颤动，而PH型出血合并心房颤动比例达66.7%。此外，我们发现高脂血症患者出血转化率低；基线舒张压高者出血转化率高。出血转化与3个月神经功能结局相关。

4不同时间窗组患者心房颤动对出血转化的影响

如表3所示，多因素分析提示C组患者心房颤动增加HI型出血风险(A组OR＝1.，95%CI0.～6.，P＝0.；B组OR＝1.，95%CI0.～2.，P＝0.；C组OR＝3.，95%CI1.～12.，P＝0.)。并发现心房颤动增加B组PH型出血风险(A组OR＝1.，95%CI0.～27.，P＝0.；B组OR＝3.，95%CI1.～12.，P＝0.；C组OR＝3.，95%CI0.～15.，P＝0.)。

5不同时间窗组患者心房颤动对神经功能结局的影响

通过单因素分析发现，对于A、B两组患者，基线神经功能缺损、心房颤动和高龄与神经功能结局相关；但对于C组患者，基线NIHSS评分仍与神经功能结局相关，但心房颤动、年龄与神经功能结局无关(表4)。

讨论

心房颤动是缺血性脑卒中的常见危险因素，可使脑卒中风险增加5倍[9]，且发生脑卒中后神经功能缺损严重，大动脉受累多，出血转化率高，神经功能预后差。Kimura等[10,11]研究认为合并心房颤动者形成的血栓较大、成分陈旧性比例高，同时左心房内栓子脱落后侧支循环来不及形成，以上原因导致其溶栓后血管再通少及临床结局差。我们的研究结果显示，合并心房颤动不影响急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后3个月神经功能结局，但增加时间窗3.0h且≤4.5h溶栓患者的PH型出血风险。

出血转化是指在脑组织缺血、缺氧和坏死的基础上继发的出血，其发生与细胞代谢障碍、组织灌注缺损、血脑屏障破坏等密切相关。通常缺血缺氧情况越严重，能量代谢障碍等造成的内皮细胞和胶质细胞功能损伤越重，血脑屏障越容易遭到破坏，越容易引发出血转化。ECASSⅡ研究[8]通过溶栓后36h内CT复查表现将出血转化分为HI型和PH型，二者的病理生理机制不同，HI型出血与基线神经功能缺损和早期脑组织缺血改变(病灶低密度和梗死体积)相关，而PH型与rt-PA相关。

病理研究也证实HI型出血是红细胞外渗导致；缺血-再灌注损伤引起血管出血而导致PH型出血[12,13]。vonKummer等[14]认为少量出血转化可能梗死面积较小、预后好，而PH型出血与晚期灌注和大面积梗死相关，是临床预后差的信号。Sanák等[15]通过对例3h内行静脉rt-PA溶栓患者进行分析发现，心房颤动并不增加PH型出血；而EPITHET研究[16]对例3～6h进行溶栓患者的观察结果显示，心房颤动是增加溶栓后PH型出血的独立影响因子(OR＝6.90，P0.01)。两者相反的结论使我们推测在不同的发病-溶栓时间窗下，心房颤动对出血转化有着不同的影响。

在本研究中，心房颤动增加时间窗3.0h且≤4.5h溶栓患者的PH型出血风险，但不影响3.0h组，该结果与EPITHET研究和Sanák等[15]相似，即发病到溶栓时间窗越长，心房颤动者PH型出血率越高。这可能与心房颤动者严重低灌注体积大有关，Tu等[17]发现MRP检查中，心房颤动与非心房颤动者严重低灌注体积(Tmax8s)有差异(48ml与29ml，P＝0.02)。而MRP中Tmax8s[18]和CTP中Tmax14s[19]体积均显示与PH型出血独立相关。

类似的参数还有MRP中的极低血容量(VLCBV，指低灌注区CBV值只有健侧半球CBV值的2.5%或更少)[20]和脑低灌注强度比率(HIR，指Tmax≥8s与Tmax≥2s之比)[21]。随着发病到溶栓时间延长，低灌注加重，上述指标可相应改变(如Tmax8s或14s体积增大，VLCBV增高，HIR增大)，因此可以推测，心房颤动所致脑卒中患者随着再灌时间的延长，因严重低灌注则会增加PH型出血的发生。

值得







































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