间充质干细胞MSCs在脑卒中中风

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脑卒中（中风）严重危害人类健康和生命﹐是我国成年人致死和致残的首位原因，且发病率逐年增高。

缺血性脑卒中发作后，随着时间的推移大多数患者会出现一定程度的自我恢复。脑缺血后的神经修复与神经血管的可塑性密切相关，可以促进脑缺血损伤区域神经血管的再生和修复。

间充质干细胞(MSCs)是由骨髓或其他组织分离出来的成体干细胞，可以分化为组织细胞并具有自我复制、免疫原性低、易于分离等特点。

研究发现脑缺血后骨髓间充质干细胞(BMSCs)的运用可以促进血管新生和神经生成﹐减轻炎症反应﹐加强脑损伤后的神经修复。

缺血性脑卒中主要由大脑供血中断及脑缺血引起，其发病率高且预后效果不好。缺血脑组织的神经修复主要包括血管生成和神经发生，促进损伤区域的神经功能恢复。

针对脑缺血后神经修复的研究内容日趋丰富，干细胞疗法成为改善缺血性脑卒中预后的新途径。

其中间充质干细胞（MSCs）尤其是骨髓来源的间充质干细胞的应用目前最为广泛，可以在多个方面减轻脑组织损伤并促进神经修复。

01脑缺血后的神经修复

脑缺血时神经和血管同时发生反应，二者之间联系紧密，因此只针对神经保护的治疗效果并不突出，需要将神经和血管作为一个整体考虑。

神经血管单位（NVU）是由神经元、中间神经元、星形胶质细胞、基底层覆盖的平滑肌细胞和周细胞、内皮细胞、细胞外基质组成的复杂细胞系统，各个部分相互作用以维持微环境的稳态和功能。

脑缺血后血管生成是指新血管从已有的血管内皮细胞产生，并向器官和组织提供营养和氧气。

脑缺血后半暗带血内微血管密度显著增加，并随着缺血时间的延长而增多，微血管生成可增加缺血脑组织血液供应，恢复存活神经元的细胞代谢，促进缺血后的神经修复并为新生神经元提供必要的营养支持。

新生血管增多通常与缺血引起的梗死体积减少和神经功能改善密切相关，是衡量神经修复的重要指标。

02MSCs促进脑缺血后神经修复

MSCs来源丰富，它存在于许多成人组织的基质部分，可以从成年啮齿动物的多种组织（如骨髓、脂肪组织、脐带血、牙髓等）中发现并分离，可分化为成骨细胞、脂肪细胞、成软骨细胞、肌细胞和神经元。

骨髓来源的间充质干细胞（BMSCs）约占骨髓单核细胞的0.%~0.01%，是MSCs最重要的来源。使用MSCs治疗脑缺血修复的大多数研究都使用了骨髓衍生的MSCs，因此BMSCs尤为关键。

人类白细胞抗原（HLA）是引起移植排斥的主要抗原，临床治疗中，选择与患者HLA全部或部分匹配的亲属的BMSCs或使用患者自身的BMSCs进行移植治疗以降低发生免疫排斥的风险。大量证据表明，MSCs通过多种不同的作用机制促进脑缺血恢复。

03MSCs促进脑缺血后血管生成

微血管生成可增加损伤区域大脑血流量和营养物质的供应。在血管生成过程中，最初的血管从通过发芽、分支、修剪、内皮细胞生长以及细胞募集形成成熟的血管，而脑缺血后血管生成则是从原有血管上分支而来。血管生成和血管成熟受到血管内皮生长因子（VEGF）及其受体以及血管生成素1/Tie2系统的调控[1]。

研究表明，利用大脑中动脉闭塞（MCAO）模型导致大鼠脑缺血后，立即脑内注射BMSCs，一周后脑内VEGF的表达显著升高并促进了血管重塑。

大鼠脑缺血后24h内注射人源BMSCs，脑缺血区域VEGF，Angl和Tie2的表达增多，增强新生血管的稳定性，增强的血管新生从而改善了卒中后神经修复[2]。

04BMSCs促进脑缺血后神经修复

脑缺血后神经元的可塑性代表大脑的修复能力，其强弱与脑内其他细胞的变化也有关。BMSCs可以通过释放营养和生长因子，例如VEGF，BDNF和bFGF等增强脑缺血后大脑可塑性，同时还可以通过抑制促炎因子的表达等促进神经修复。这些因子不仅促进了血管的生成，也影响神经修复过程，包括提高神经元的可塑性、促进神经胶质细胞功能恢复、减轻脑部炎症等，在NVU整体上发挥作用。

05BMSCs通过外泌体促进神经修复

在对缺血性脑卒中的研究中发现，静脉输入干细胞囊泡具有神经保护作用，说明干细胞诱导的神经系统恢复不仅是细胞再生的结果，还可以通过旁分泌发挥作用。近年来，对细胞外囊泡研究不断增多，其按照大小分为外泌体、微泡和凋亡小体，其中针对外泌体研究较多。

Xin等[3]研究发现，过表达miR-b的BMSCs可以促进MCAO致脑缺血模型大鼠神经修复。而过表达MiR-b的BMSCs来源外泌体，可通过促进星形胶质细胞的外泌体的释放促进MCAO大鼠的神经修复。

06结语

BMSCs在治疗缺血性脑卒中和促进神经功能恢复方面有显著作用，并且能在脑缺血发生以后应用，在治疗疾病方面BMSCs也拥有许多优势，它不仅具有强大的增殖和分化潜能﹐且来源非常丰富，其自身的低免疫原性的特点也减少了很多应用风险。

此外﹐BMSCs体外培养方法相对简单，易于改造，对BMSCs进行修饰可以提高BMSCs的作用效果，为BMSCs的应用提供了新的思路。

参考文献：

[1]PANGDF,WANGL,DONGJ,etal.Intergrinα5β1-Angl/Tie2receptorcross-talkregulatesbrainendotheialcellresponsesfollowingcerebralischemia[J].ExpMolMed,.50（9）:.

[2]MOISANA.FAVREI,ROMEC.etal.IntravenousinjectionofclinicalgradehumanMSCsafterexperimentalstroke:functionalbenefitandmicrovasculareffect[J].CellTransplant,,25（12）：-

[3]XINHQ,WANGFJ,LIYF.Etal.SecondaryreleaseofexosomesfromastrocytescontributestotheincreaseinneuralplasticityandimprovementoffunctionalrecoveryafterstrokeinratstreatedwithexosomesharvestedfromMicroRNAb-overex-pressingmultipotentmesenchymalstromalcells[J].CellTransplant,,26（2）：-

内容来源：中国新药杂志

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