点击标题下「蓝色名」可快速作者:张哲赵丹华刘靖左越焕熊晖吕鹤张巍袁云王朝霞摘要
目的
探讨线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)患者的临床表现规律。
方法
回顾性分析—年来我院就诊的例MELAS患者的临床资料,其中例检测到线粒体DNA致病性突变,余15例通过肌肉活体组织检查确诊。统计卒中样发作的各种诱发因素、患者的首发表现以及不同临床表现的出现频率。
结果
入组患者男女比例为1.44∶1,中位数发病年龄为14岁(7个月~45岁),发病年龄高峰在8~12岁。首次卒中样发作的中位数年龄为16岁(1~53岁),46.15%(66/)的患者发作前有诱因,劳累(37.88%,25/66)和上呼吸道感染(34.85%,23/66)最常见,其他诱因包括情绪激动、饮酒、外伤、停用抗癫痫药、受惊吓、饱食、饥饿等。卒中样发作占首发表现的70.53%(/),随疾病的发展可出现在所有患者中。神经系统症状包括癫痫发作89.42%(/)、智能发育迟滞或痴呆82.87%(/)、头痛74.30%(/)、偏盲或皮质盲67.72%(/)、运动不耐受50.87%(88/)、偏瘫或偏身麻木47.44%(74/)、感音神经性耳聋46.20%(85/)、各种类型的失语39.47%(60/)、精神行为异常17.71%(31/)、眼外肌瘫痪9.60%(17/)。非神经系统症状包括多毛67.57%(/)、呕吐65.58%(/)、发热62.07%(90/)、身材矮小45.32%(63/)、腹泻或便秘43.48%(70/)、低体重指数26.62%(37/)、糖尿病20.79%(37/)和肾脏损害3.16%(6/)。
结论
该组MELAS患者发病多在儿童期,男性多见,常见症状依次为癫痫发作、智能发育迟滞或痴呆、头痛、皮质盲、多毛、呕吐和发热。
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(mitochondrialencephalomyopathy,lacticacidosis,andstroke-likeepisodes,MELAS)是常见的线粒体脑肌病类型。自年Pavlakis等首次描述并命名该疾病后,大量的临床研究多基于个案或小样本患者的临床总结。Kaufmann等报道45例美国MELAS患者的症状按出现频率依次为运动不耐受、癫痫发作、痴呆、肢体无力、偏瘫、身材矮小、偏身感觉障碍、头痛、呕吐、耳聋等,而日本一项针对96例MELAS患者的研究表明,症状按出现频率依次为癫痫发作、身材矮小、头痛、皮质盲、肌无力、痴呆、步态异常、意识障碍、闪光感、心功能异常、生长发育落后、言语障碍、糖尿病等。由此可见,不同国家的患者在临床表现上存在差异。自年国内开始报道该疾病后,相关个案或小样本报道也在逐渐增加。MELAS的罕见性以及个体间的异质性导致不同的小样本研究关于症状出现率的描述存在明显差异。因此,我们回顾性总结例MELAS患者的临床特征以及卒中样发作的诱因,为临床提供参考。资料和方法
一、研究对象
收集—年在我院就诊的例MELAS患者资料,其诊断均符合年Yatsuga等提出的MELAS诊断标准[3]。例患者中有例患者通过基因检查发现存在线粒体DNA(mtDNA)致病性突变,其中m.AG例,m.AG8例,m.TC、m.10TC、m.91TC各2例,m.TC、m.AG、m.CT、m.AG、m.97GA、m.AC、m.GA、m.GA、m.GA以及m.-:-片段缺失各1例。15例未行基因检查的患者经肌肉活体组织检查证实存在线粒体异常(图1)。卒中样发作定义为突然出现偏盲、皮质盲、偏瘫、偏身感觉障碍、失语[11],以及头痛、呕吐、癫痫发作后行头颅MRI或CT检查显示存在脑内新发病灶[3]。
图1MELAS患者的肌肉病理改变。A:苏木素-伊红染色可见2个肌纤维内出现嗜碱性颗粒样改变;B:改良Gomori染色示破碎红纤维;C:琥珀酸脱氢酶染色示破碎蓝染纤维和深染的微血管(箭头);D:细胞色素C氧化酶染色示COX阴性肌纤维(白色箭头)和COX深染的微血管(黑色箭头)
本研究医院临床研究伦理委员会批准(批准号:[]),所有患者均知情同意。
二、研究方法
通过面对面随访、电话随访以及病历回顾的方法总结例MELAS患者的临床资料。计算男女构成比例,统计发病年龄、首次卒中样发作年龄并进行Shapiro-Wilk正态性检验。统计患者的家族史特征以及首发症状中卒中样发作、听力下降、痴呆等症状出现的频率。调查卒中样发作的诱因,包括劳累、上呼吸道感染、情绪激动、饮酒、外伤、停用抗癫痫药、受惊吓、饱食、饥饿出现的频率。统计患者主要神经系统症状的出现频率(包括癫痫发作、偏瘫、偏盲或皮质盲、痴呆、感音神经性耳聋、运动不耐受、失语和精神异常)以及非神经系统症状的出现频率(包括发热、呕吐、糖尿病、多毛、身材矮小、腹泻和便秘、体重指数)。患者身高和体重指数以小于同年龄、同性别人群的第3百分位或平均值-2×标准差则为降低[12,13,14]。
三、统计学方法
本研究采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,符合偏态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示。
结果
一、一般特征
1.性别:
例MELAS患者中男性例,女性78例,男女比例为1.44∶1。
2.发病年龄与首次卒中样发作年龄:
入组患者的发病年龄为7个月~45岁,发病年龄不服从正态分布,中位数(四分位数间距)发病年龄为14(11)岁。例(94.21%)患者在2~31岁之间发病,发病高峰年龄为8~12岁(图2)。患者病程为1个月~30年。首次卒中样发作年龄为1~53岁,出现卒中样发作的高峰年龄为8~16岁和20岁(图3)。首次卒中样发作年龄不服从正态分布,中位数(四分位数间距)年龄为16(15)岁。13例(6.84%)患者在40岁后出现首次卒中样发作。
图2MELAS患者的发病年龄分布图,呈偏态分布,中位数(四分位数间距)发病年龄为14(11)岁,发病高峰年龄为8~12岁
图3MELAS患者首次卒中样发作时间分布图。存在2个发病年龄高峰,分别为8~16岁和20岁。少数患者(6.84%)在40岁后出现首次卒中样发作
3.家族史:
57例(30.00%)MELAS患者有阳性家族史,其中母系亲属中有38例患糖尿病和(或)听力减退(66.67%),11例有卒中样发作(19.30%),5例为无症状突变携带者(8.78%),运动不耐受、多毛各1例(1.75%)。4例患者的子女患病(2例卒中样发作,1例身材矮小,1例糖尿病),5例患者同胞患病(2例卒中样发作,2例糖尿病、运动不耐受,1例耳聋)。
二、首发表现
在例MELAS患者的首发症状中,卒中样发作占70.53%(/)、听力下降占16.84%(32/)、运动不耐受占5.79%(11/)、糖尿病占3.16%(6/)、智力发育迟滞占1.58%(3/)、腹泻占1.05%(2/)、眼睑下垂和慢性肾脏病各占0.53%(1/)。
三、卒中样发作的诱发因素
随着疾病的发展,所有MELAS患者均出现卒中样发作。我们通过对其中例MELAS患者进行调查发现,46.15%(66/)的患者发作前有不同诱因。各种诱因出现率分别为劳累37.88%(25/66)、上呼吸道感染34.85%(23/66),其他相对少见的诱因包括情绪激动13.64%(9/66)、外伤10.61%(7/66)、饮酒9.09%(6/66)、停用抗癫痫药7.58%(5/66)、受惊吓4.55%(3/66)、饱食4.55%(3/66)、饥饿1.52%(1/66)。
四、神经系统症状
通过病历记录和电话随访,其中在随访到有记录的例患者中例出现癫痫发作(89.42%),例中例出现智能发育迟滞或痴呆(82.87%),例中例出现头痛(74.30%),例中例出现偏盲或皮质盲(67.72%),例中88例出现运动不耐受(50.87%),例中74例出现偏瘫或偏身麻木(47.44%),例中85例出现感音神经性耳聋(46.20%),例中60例出现各种类型的失语(39.47%),例中31例出现精神行为异常(17.71%),例中17例出现眼外肌瘫痪(9.60%)。
五、非神经系统症状
关于MELAS患者的非神经系统症状,在随访到有记录的例患者中例出现多毛(67.57%),例中例出现呕吐(65.58%),例中90例出现发热(62.07%),例中63例出现身材矮小(45.32%),例中70例出现腹泻或便秘(43.48%),例中37例出现低体重指数(26.62%),例中37例出现糖尿病(20.79%),例中6例出现肾脏损害(3.16%),详见表1。
讨论
本研究的入组患者男性多于女性,男性所占百分比接近意大利MELAS患者的比例64.7%,提示男性可能是突变携带者罹患MELAS的危险因素之一[15]。本组患者的发病年龄呈偏态分布,与其他文献报道的结果一致[3,16]。Hirano和Pavlakis[16]总结了87例MELAS患者的发病高峰年龄为6~10岁,与我们观察到的结果类似,但我们发现卒中样发作的首次发作时间存在2个高峰。我们发现中国MELAS患者的中位数卒中样发作年龄为16岁,明显早于意大利患者的36岁[15],目前尚未见其他国家关于MELAS患者首次卒中样发作年龄的报道。40岁之前出现卒中样发作是MELAS的诊断标准之一[17],但许多研究结果显示晚发型卒中样发作的患者并不少见[3,6,18,19,20,21],甚至个别患者在62岁才出现首次卒中样发作[8],在我们的研究中,同样发现了少数患者在40岁之后出现首次卒中样发作,这进一步提醒我们,针对晚发型卒中样发作的患者当用其他病因不能解释其卒中表现时,应考虑MELAS的可能。
我们发现30%的患者存在家族史,表现为糖尿病、耳聋、MELAS等。国内报道有阳性家族史的MELAS患者约占42%[6],而Hirano和Pavlakis[16]总结的欧美国家的患者存在阳性家族史的比例为44%。我们的研究发现,虽然在先证者的家族成员中可以出现典型的MELAS表现[8],但更多表现为母系遗传的线粒体糖尿病、听力减退,欧洲地区的一些相关研究结果也是如此。此外,患者亲属还可能出现更多其他症状,如眼睑下垂、肌无力、共济失调等[15,22]。由于在同一个家系内不同患者也具有显著的临床异质性,需要依靠基因检查协助确定家族成员中的发病情况。
卒中样发作是MELAS神经系统损害最为核心的表现。我们发现劳累和感染是最常见的卒中样发作的诱发因素,其他少见诱因还包括情绪激动、受惊吓、饮酒、外伤、停用抗癫痫药、饱食、饥饿,这些因素都可导致该疾病脑神经能量危象的发生[23]。基于MELAS的定义,我们把卒中样发作列为诊断MELAS的必备条件,未出现卒中样发作的携带突变的患者不应当被诊断为MELAS,初次就诊时应以相应的临床表型命名更为合适[22],例如单纯胃肠肌病[24]、肢带型线粒体肌病[25]、母系遗传线粒体糖尿病以及耳聋等[15,22],但应密切随访这些患者是否随着疾病的发展而出现卒中样发作。而日本学者总结的96例患者中,84.4%出现卒中样发作,推测可能还包括了部分非MELAS患者[3]。
我们的研究证实了一些神经系统症状在MELAS中非常多见。和既往报道一致[26],癫痫是最常见的神经系统症状,本研究中MELAS患者癫痫的出现率为89.42%,与国内其他报道[6,10]以及美国的数据接近[27]。智能发育迟滞或痴呆的出现频率与美国的研究数据(71%[16]和90%[2])大致相同。本研究入组患者头痛的出现率与国内其他报道结果类似[6,10],但略低于美国的相关数据(91%)[2]。本组患者偏盲或皮质盲的出现频率为67.72%,略低于美国患者的79%[16]。运动不耐受、感音神经性耳聋在美国MELAS患者中的出现率分别为93%和77%[2],均明显高于在本研究入组患者相应症状的出现率,国内其他相关报道的数据[6]也低于美国。本组患者眼外肌瘫痪的出现频率为9.60%,低于美国患者的36%[2]。失语和精神行为异常在本组少数患者中出现,这些症状被发现在其他国家的MELAS患者中出现,但缺乏可靠的统计学数据。
本研究结果中的一些非神经系统症状出现的频率也和其他国家的患者存在差异。62.07%的患者在急性发作期出现发热,而既往一系列被误诊为脑炎的报道都与患者的发热有关[10,20,28,29]。本组患者中多毛的出现率为67.57%,高于美国的相关数据(42%)[2],其在儿童患者中的出现率达71%[10]。身材矮小的出现频率为45.32%,也多于美国的33%[2],相应低体重指数的比例也大于美国患者[2]。且随着年龄的增长,体重指数下降得更加明显[30]。本组患者胃肠道功能障碍主要表现为呕吐、腹泻或便秘,其出现率均低于美国患者(呕吐77%[16],腹泻或便秘66%[2])。在本组患者中,糖尿病的出现率为20.79%,国内其他的相关报道数据为29%[6],低于美国的33%[2]。本组患者中合并肾脏损害相对少见[6],我们只发现3.16%的患者存在该疾病。
总之,本研究的MELAS患者发病年龄多在青少年早期,成年晚期少见,发病年龄呈偏态分布。家族中基因携带者多出现糖尿病和耳聋。卒中样发作的常见诱因是劳累和感染。与欧美地区报道的MELAS患者相比,本组患者中身材矮小、多毛略多见,而头痛、运动不耐受、偏盲或皮质盲、耳聋、眼外肌瘫痪、胃肠道症状、糖尿病的发生率略低于欧美患者,提示MELAS在不同人种之间,临床特征存在差异,其原因有待进一步研究。
参考文献略
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