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脑卒中这一“四高”疾病的治疗目前仍面临哪些挑战？马来酸桂哌齐特注射液良好的临床确证性研究结果将如何改写缺血性脑卒中的治疗格局？医院倪俊教授为此进行了详细解读。
脑卒中是一种高发病率、高致残率、高死亡率和高复发率的“四高”疾病。年发表在《柳叶刀》上的中国疾病负担报告显示，~年间，脑卒中始终是中国人最主要的死因，每年新发脑卒中患者超过万例，位居全球首位[1-2]。
我国约70%的脑卒中属于急性缺血性脑卒中，溶栓是主要的治疗手段，但溶栓治疗并不适合所有患者。对不适合溶栓治疗的患者，其他有效改善脑血循环的药物都有望改善患者的预后。近日，马来酸桂哌齐特注射液（商品名：克林澳）完成上市后确证性研究并发布重要结果，其治疗急性缺血性脑卒中的有效性和安全性得到进一步证实。
图1.马来酸桂哌齐特注射液上市后确证研究
针对脑卒中治疗的这一最新进展，《医学界》有幸对话著名脑卒中治疗专家——中国医学科学院医院倪俊教授，为我们深度解读急性缺血性脑卒中的诊疗现状，以及马来酸桂哌齐特最新上市后确证性研究的亮点。
Part1
溶栓治疗脑卒中虽好
但实际使用率很低
对急性缺血性脑卒中的早期治疗，各国指南均推荐使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）进行静脉溶栓，可显著改善神经功能缺损，此外还有动脉溶栓、血管内机械取栓等手段[3]。
此外，由于缺血性脑卒中存在较高的再发风险，相关指南推荐抗血小板、抗凝、他汀药物等治疗用于缺血性脑卒中的二级预防，倪俊教授指出，以上方法可有效降低卒中复发，但是对改善缺血性脑卒中预后却无帮助。
以rt-PA为主的静脉溶栓治疗时间窗，虽然从应用之初的3小时，扩大到后来的4.5小时，但在临床实践中仍有很大的局限性。倪俊教授表示：
“
目前存在的一个重要的问题就是溶栓率很低，在我国一百个缺血性脑卒中患者真正使用溶栓治疗者可能仅有个位数，使用率甚至低至2%~3%的水平[4]。
”
倪俊教授还指出，即使脑卒中患者在治疗医院，可以行溶栓或急性期取栓治疗，但是仍存在有效率偏低的问题，仍有大量卒中患者需要其他药物辅助改善预后。因此，进一步探索卒中急性期治疗药物，改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损，降低致残率，也是脑卒中治疗的重要发展方向之一，对中国脑卒中患者尤为重要。
Part2
确证性研究结果喜人，
马来酸桂哌齐特优势何在？
作为马来酸桂哌齐特上市后确证性研究的主要参与者之一，倪俊教授详细介绍了马来酸桂哌齐特用于急性缺血性脑卒中的作用机制、研究设计以及主要研究结果。
马来酸桂哌齐特是一种弱钙离子拮抗剂，能有效改善脑缺血区域的血供，且前期研究证实其并不影响患者的临床血压管理，避免了血压过低引起脑缺血部位的低灌注问题。早在2年，马来酸桂哌齐特已在国内获批用于缺血性脑卒中的治疗，目前已经积累了万余人次的临床使用经验。
为顺应药品研发的进步和优化趋势，响应国家药品监督管理局开展注射剂再评价的要求，马来酸桂哌齐特上市后确证性研究方案经包括医院在内的数十位专家详细论证后，由医院崔丽英教授牵头，历时三年完成本研究。
年2月，研究结果投稿于英国BMC集团下神经专科期刊BMCNeurology杂志，6月即被正式接收，为此，马来酸桂哌齐特注射液成为目前国内脑卒中领域又一个在国际SCI期刊上发表有效性和安全性结果的药品。本研究结果在国际专科杂志的快速接收，证明了国际同行对马来酸桂哌齐特注射液研究设计及研究结果的认同，期望将来对脑卒中诊治指南起到一定的参考价值。
研究采用国际上评估脑卒中患者预后金标准的改良Rankin量表（mRS评分）作为主要疗效终点。治疗后马来酸桂哌齐特组第90天的mRS评分≤2分的比例为60.9%，显著优于对照组的50.1%（OR=0.；p=0.，校正年龄后P=0.），提示马来酸桂哌齐特显著改善脑卒中患者神经功能缺损，降低致残率。
图2.全分析集中，患者第90天mRS评分的分布情况
Barthel指数是评价脑卒中患者日常生活活动能力，也是生活自理能力的重要指标。研究采用治疗后第90天Barthel指数评分为次要疗效终点，马来酸桂哌齐特组Barthel指数评分≥95分的患者比例为53.4%，显著优于对照组的46.7%（OR=0.；p=0.，校正年龄后，p=0.），提示马来酸桂哌齐特可明显改善患者的日常生活活动能力，减轻了患者家庭和社会的负担[5]。
倪俊教授着重强调，“研究揭盲后，结果出乎我们这些研究者意料之外的好，三年的努力最终换来了令人振奋的结果”。因为在脑卒中患者越来越年轻化的今天，通过治疗让患者尽量、尽早回归社会具有重要的医学和社会价值，而本研究次要疗效终点的结果就体现了马来酸桂哌齐特对中年脑卒中患者的重要意义。此外，研究安全性结果发现：马来酸桂哌齐特治疗缺血性脑卒中患者并未增加不良事件发生率，安全性良好。
Part3
高标准严要求
马来酸桂哌齐特跨越研究“高门槛”
倪俊教授表示，国产脑卒中药物在临床试验和疗效上达到国际标准，是国家药品监管部门、临床医生和国内患者一致的期望，而马来酸桂哌齐特做为“老药”开展的上市后再评价，最终以高质量的循证医学证据进一步证实了其有效性和安全性，将在脑卒中治疗领域焕发新机。
马来酸桂哌齐特确证性研究采用循证等级较高的随机、双盲、对照（RCT）试验设计，研究者着力在各方面深化思路，提高规范，虽然属于上市后研究，但其研究质量足以与临床III期试验媲美，研究结果对临床有指导价值。
例如在研究设计方面，研究最初纳入首次诊断时美国国立卫生研究院神经功能缺损（NIHSS）评分为5~25分的脑卒中患者，研究盲态下进行期中分析结果显示，基线NIHSS评分5~6分的患者治疗后第90天达到主要疗效终点的比例高达87.5%。年2月，国家药监局发布《急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则》，指出患者基线病情严重程度可能影响临床试验结局。为提升试验的严谨性和准确性，真实反映研究结果，研究者修订了纳入标准，将入组标准中受试者NIHSS评分修改为7~25分，即基线中至中重度神经功能受损的患者。
同时扩大样本量，补充了例受试者，最终研究纳入了例患者，其中验证疗效部分评价了例患者，剩余NIHSS评分5~6分的患者列入安全性分析集，这也是国内自主研制的脑卒中药品纳入样本量最大的临床试验，甚至超越了大多数临床III期试验。
此外，倪俊教授还指出，为了确保方案的有效执行、疗效评价的科学性和一致性，研究过程中先后四次召开了全国性的研究者方案、药品临床试验管理规范（GCP）及量表一致性评价培训会，从而保证了研究的“高标准、严要求”，是最大程度保证研究准确性的保障。
采访最后，倪俊教授向《医学界》表示：
“
我个人很荣幸参加到本次临床研究当中，希望马来酸桂哌齐特注射液能够进一步扩大使用，使国内更多的缺血性脑卒中患者得到临床获益，甚至走出国门登上世界舞台。
”专家简介
倪俊教授
医院神经科主任医师，教授，博士研究生导师。
现任中华医学会神经病学分会神经康复学组委员国家脑防委脑小血管病专委会常委兼秘书长；中国卒中学会脑小血管病分会常委；中国卒中学会医疗质量管理与促进分会委员委员；北京神经病学分会脑血管学组委员；中华神经科杂志通讯编委，多个SCI期刊审稿专家和编辑主要研究方向为研究方向：脑血管病、脑小血管病、脑淀粉样血管病以及少见原因脑血管病。近年第一/通讯作者发表SCI文章20余篇。主持参与课题多项。
参考文献：
[1].ZhouM,WangH,ZengX,etal.Mortality,morbidity,andriskfactorsinChinaanditsprovinces,–:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy[J].TheLancet,,():-.
[2].WuS,WuB,LiuM,etal.StrokeinChina:advancesandchallengesinepidemiology,prevention,andmanagement[J].TheLancetNeurology,,18(4):-.
[3].YangP,ZhangY,ZhangL,etal.EndovascularThrombectomywithorwithoutIntravenousAlteplaseinAcuteStroke[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(21):-.
[4].LiZ,WangC,ZhaoX,etal.SubstantialprogressyetsignificantopportunityforimprovementinstrokecareinChina[J].Stroke,,47(11):-.
[5].NiJ,ChenH,ChenG,etal.Efficacyandsafetyofcinepazidemaleateinjectioninpatientswithacuteischemicstroke:amulticenter,randomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].BMCNeurology,,20(1):.
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