来源：心血管网
起搏器植入围术期房颤患者的抗凝策略选择
随着人口老年化和心脏植入性电子装置（cardiacimplantableelectronicdevice，CIED），包括起搏器治疗适应症的不断扩大，越来越多的患者接受CIED的治疗。据统计每年全世界范围内约有万台起搏器植入和41万ICD植入。这些患者中有相当一部分合并心房纤颤，且因具有中高度血栓栓塞风险需要同时长期口服抗凝药物治疗。CIED植入手术过程本身也会增加部分病人血栓栓塞事件的风险。因此，CIED围手术期的抗凝治疗策略的选择对于医生来说急需一个安全性高，操作性强的指南，共识或循证证据为指导。目前还没有针对CIED植入围术期抗凝治疗的指南。现阶段多参考房颤治疗指南或非心脏外科手术围术期心血管疾病治疗指南为指导，这些指南多推荐在CIED围手术期采用停用抗凝药物，采用肝素或低分子肝素桥接策略（heparinbridgestrategy,HBS）1，2。但近来荟萃分析研究表明HBS期间既可能因为肝素不足出现高凝状态而诱发血栓，也可能因肝素过量而致囊袋出血（17％-31）3-7，起搏器囊袋出血不同与常见的术后出血，对于这些患者来说可能会导致严重的后续问题：包括可能必须延长停止抗凝药物的时间8,9；可能增加住院时间和花费10,11；有时可能需要再次手术。最重要的是囊袋出血与之后的设备感染存在关联12。BRUISECONTROL-研究表明CIED植入围手术期连续使用华法林比桥接抗凝更为安全可靠。另外，近几年来新型口服抗凝药物（Neworalanticoagulants,NOACs）在临床开始广泛应用，逐渐或部分取代华法林的应用，NOACs与华法林应用有很多不同，因此CIED围术期房颤患者抗凝策略在新近研究的支撑下呼之欲出。现结合最新的共识及指南进行分享。
1、年接受抗凝药物治疗的普外科病人围手术期处理共识(中山共识)14：
术前长期口服维生素K拮抗剂（华法林）病人的处理原则：
术前口服维生素K拮抗剂的病人，若术中需要凝血功能正常，建议提前5天停药。术后12-24h后重新开始服用。若术前1-2d天复查国际标准化比值（INR）仍延长，可给予口服小剂量维生素K（1-2mg）。
术前有房颤、人工机械性心脏瓣膜、人工生物瓣置换术或3个月内曾行二尖瓣成形术或具静脉血栓病史的高危病人，在维生素K拮抗剂停药期间推荐给予治疗剂量的皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素作为过渡性治疗，首选低分子肝素皮下注射。
中危病人建议给予治疗剂量的皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素或小剂量低分子肝素。低危病人则仅给予皮下小剂量低分子肝素或无过渡性治疗（表1）。
（3）接受治疗剂量低分子肝素的病人，术前最后一次注射应仅给予半量，且在术前24h进行；接受治疗剂量普通肝素的病人，术前最后一次注射应在术前4h进行。术后继续应用治疗剂量的低分子肝素或普通肝素1-2天，或直至INR达到治疗范围。
（4）对于接受过渡性治疗的病人，中小手术后12-24h即可恢复应用维生素K拮抗剂；对于手术创伤大、出血风险高的病人，术后给予低分子肝素或普通肝素的时间可推迟至72h或病人凝血状态稳定后。
ACC/AHA瓣膜性心脏病治疗指南中关于人工瓣膜置入术后抗凝药物桥接治疗方案15
I类推荐：人工机械瓣膜置换术后患者，进行小手术（如拔牙或白内障摘除术）并出血容易控制，推荐持续维生素K拮抗剂抗凝治疗以及维持治疗范围的INR值（C）。
人工双叶型机械AVR（主动脉瓣置换术）患者，不合并血栓形成的其他风险因素，进行有创性或外科手术时，推荐暂时中断维生素K拮抗剂抗凝治疗，虽然INR低于治疗范围但不加用桥接治疗药物（C）。
人工机械AVR合并任何一项血栓栓塞风险因素者，进行有创性或外科手术时，当手术前INR低于治疗范围，推荐中断维生素K拮抗剂期间用静脉注射普通肝素或皮下低分子肝素进行桥接抗凝治疗（C）。
3、AHA/ACC房颤治疗指南中关于围手术期抗凝方案的表述16：
桥接治疗（HBS）是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。围手术期的抗凝药物中止时间和重新开始的时间应依据患者的临床特点和手术的性质进行个体化管理。
对接受华法林治疗的房颤患者行外科手术或有出血风险的操作时治疗方案：
①血栓栓塞风险较低或恢复窦律患者，可不采用桥接治疗，中断华法林1周至INR恢复到正常范围；在止血充分的情况下重新开始华法林治疗；
②具有较高血栓栓塞风险的患者(人工机械心脏瓣膜、脑卒中病史、CHA2DS2-VASc积分≥2)通常采用桥接治疗。多数患者术前5d停用华法林，当INR2.0时(通常为术前2d)，开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗。术前持续静脉内应用普通肝素，至术前6h停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，术前24h停用。根据手术出血情况，在术后12～24h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48～72h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗；
③若INR1.5但患者需及早手术，可予口服小剂量维生素K(1～2mg)，使INR尽快恢复正常。对于需植入起搏器或植入型心律转复除颤器(ICD)的患者，与肝素桥接治疗相比，不中断华法林治疗显著降低囊袋血肿的发生率，而两组患者的主要手术和血栓栓塞并发症无明显差异。因此，对中高度血栓栓塞风险的患者植入起搏器或ICD时，建议在围术期持续应用华法林，使INR维持在治疗水平。
服用NOACs的患者无需在围术期采用肝素桥接:
择期外科手术：出血低危或易于止血的手术(如口腔科、白内障或青光眼手术)，建议术前停药后12～24h；出血危险较高的手术，术前需至少停药24h，还需根据患者的肾功能状态个体化评估停药时间；出血极高危的手术(如脊柱麻醉、硬膜外麻醉和腰椎穿刺等)，建议术前停药48h以上。术后严密监测出血情况，通常术后止血充分可于6～8h后重新给药，否则术后48～72h内需根据患者出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最佳时间。
对急诊外科手术患者，应停用NOAC，如果手术可以推迟，至少在末次给12h(最好为24h)后进行手术；如果手术不能推迟，术前需评估出血风险与手术紧急性和必要性。
4、目前已公布的有关大型循证研究结果：
心房纤颤患者的血栓栓塞风险目前已经被各大指南统一采用CHA2DS2VASC评分标准进行危险分层为低中高危险人群。既往的指南多推荐中到高危患者围手术期血栓风险可被桥接抗凝治疗所减轻。但进来公布的BRIDGE研究17表明，房颤患者围手术期接受法华林桥连续抗凝（即放弃桥接抗凝）方案的效果不次于低分子肝素桥接治疗的预防血栓效果（0.4％vs0.3％），而且降低了主要出血风险（非桥接组1.3％vs桥接组3.2％）。另有研究表明单独术后使用华法林出血事件发生率更高，Cheng18等也发现术后使用低分子肝素也导致囊袋血肿风险的增加。Siegal19等人通过对来自超过34个中心例患者的研究资料行荟萃分析得出结论，围手术期停止抗凝药物用肝素桥接比连续使用抗凝口服药物的囊袋出血风险高5倍，对于高出血风险的患者，前者也是后者的3.6倍。而两组血栓栓塞风险无统计学意义。
重多相关研究中最有影响力的BRUISECONTROL-研究是一个多中心单盲随机对照研究，该研究证实有血栓栓塞风险的患者围手术期连续口服华法林策略相比较肝素桥接，会减少临床重要的出血事件发生。临床中出血事件在华法林连续口服组发生概率是3.5％（12/），在桥接组发生率为16％（54/）（RR0.19,95％CI0.10-0.36,P0.）。与HBS组相比，不中断华法林组能够显著降低CIED植入术后囊袋出血的风险，而血栓栓塞的几率都极小，且两者无明显统计学差异，具体结果见表2。
表2BRUISECONTROL-1研究结果
大量研究、荟萃分析亦总结出HBS方案的确增加出血风险，但是其在抗血栓栓塞方面与不中断维生素K拮抗剂相比并无明显的优越性。同时可以缩短住院时间降低住院费用，符合医疗经济学。
5、我们的研究结论
我们中心早在年对起搏装置围手术期抗凝策略选择荟萃分析，结果发表在权威的ThrombHaemost杂志33，与上述研究结果相似，我们通过对六个中心约例患者进行荟萃分析得出，围手术期连续口服抗凝药物相对于桥接治疗显著降低71％囊袋血肿风险(OR0.29,95％CI:0.17--0.49,p0.00,I2=39％)，降低85％囊袋清创并拔电极风险(OR0.15,95％CI:0.04--0.54,p=0.,I2=0％)，且两组存在相似的低血栓形成风险(OR0.48,95％CI:0.07--3.54,p=0.48,I2=0％)，同时连续口服抗凝药物组存在更低的住院日期和住院花费趋势。具体见表3，表4，表5结果。
表3
表4
表5
6、关于CIED围术期NOACs的应用研究进展
近几年NOACs在临床使用广泛，有三种新型口服抗凝药物20-22在加拿大被最先使用于房颤患者以预防卒中和脏器栓塞。利伐沙班，达比加群和阿哌沙班已经被证实与华法林相比是同样安全有效的，而且更容易被选择使用。他们都是固定剂量服用，不需要通过血液监测数据指导调整剂量，半衰期相对较短，停止服用后很快便失去药效。RE-LY研究使用达比加群mg/mg日二次口服，ROCKET-AF研究使用利伐沙班20mg日一次口服，ARSTOTLE研究使用阿哌沙班5mg日二次口服，三个代表性研究都是与调整剂量的华法林组做对比，结果均表明NOACs对于房颤患者在抗栓有效性上无劣势；且在出血风险上与华法林相比相似甚至风险更低。
与传统华法林相比，围手术期的NOACs使用可以显著简化围手术期抗凝策略。但是目前此类药物围手术期使用的出血与血栓风险并没有被明确，已知的数据较有限。最早Healey23等对例(基于RE-LY研究)需行CIED围手术期的抗凝患者进行前瞻性试验表明不中断华法林和不同剂量达比加群抗凝治疗都有很少的出血风险，达比加群较华法林更有利于短期不中断口服抗凝，且存在一个宽幅抗凝剂量时间窗口。另一项队列研究也表明与不中断华法林抗凝治疗相比，达比加群所致的出血并发症（如囊袋出血、腹股沟出血、术中伤口出血）的发生率和严重性降低3个百分点(但无统计学意义)。其它相关研究也都得出相似结论。近来又有人研究24指出围手术期临时中断达比加群与连续华法林口服对比，具有相似囊袋血肿事件发生率，但是连续华法林组具有更多出血趋势，无统计学意义，具体结论见表6。
表6：华法林与达比加群对比主要出血并发症的发生情况
相似的结论也被Kosiuk的研究25证实。华法林连续组更高的出血趋势可能因为围手术期仍然保持治疗水平的抗凝效果，而达比加群中断组则不再完全抗凝，后者均有更少的出血风险。关于达比加群停止的时间，有人认为停止抗凝药物超过48小时，血栓风险就会增大。因为达比加群半衰期是12-17小时，停止一次或者两次药物，意味着停止抗凝效果还在48小时的时间窗内，一般来说形成血栓的风险小。但是目前仍不清楚围手术期不间断达比加群是否临床具有优势，这方面还缺少数据支持，还需进一步大型研究探索。总体来说，达比加群治疗或许在安全与便捷上都优于华法林，且使用要求更加宽泛（使用剂量及时间窗口仍需更多研究具体细化明确）。
最新发表的年加拿大调查研究（CanadianSurvey）26也是针对需行CIED围手术期患者的NOACs使用策略评估的研究。它包括加拿大22家中心的例接受起搏器植入的患者，1(8％)的患者使用了NOACs，82％中心术前停止抗凝药物，73％中心没有采用桥接抗凝策略。高血栓风险且肾功能正常患者，72％的中心术前停药小于48小时，且术后小于48小时重新使用NOACs。而对于血栓风险小的的患者，只有6.5％的患者术前停药48小时，术后48小时内重新口服抗凝药。肾功能不全的患者停止NOACs的时间则根据具体情况而定，各中心没有统一的处理方式，具体表7，表8。出血时间比例是0-30％，并分析可能的出血原因多为术后重新开始使用NOACs所引起。此研究并没有给出关于NOACs使用明确结论，只是提示NOACs的使用应该具体问题具体分析，围手术期NOACs停止与重新开始的时间应该视个体化而定。
表7
表8
另有人对RELY研究的一个亚组进行分析，评估介入性操作的围手术期出血风险总结如下:拔牙10％，造影10％，起搏器/ICD植入10.3％，白内障手术9.3％，结肠镜检查8.6％，关节置换术6.2％。达比加群一开始尽可能在术前24小时停止，到了研究的最后一年，达比加群术前停止的时间则需要参考肾功能，按照一定规则来操作:低危出血风险的术前1-2天停止；高危出血风险的术前2-4天停止。两种处理方式得到了相似的围手术期出血比例23。
近年来有学者针对现有的发现总结如下：手术期临时停止NOACs是常见的（每年患者中大约10％-15％），大约10％的临时终止抗凝药物是为了起搏器植入，短暂的临时停药会增加3个百分点的卒中或者血栓形成的发生率，且重新开始口服NOACs会增加出血风险。最近欧洲心血管专家共识指出起搏器围手术期临时停止NOACs的时间，建议在3-7天之间27-32。
正在进行的BRUISECONTROL-研究针对CIED植入围手术期患者，同时具有中高危动脉血栓栓塞风险，连续与间断使用NOACs策略对比的一项最新前瞻性随机双盲研究。所有患者均为房颤，需要进行设备植入，且均有中高危血栓栓塞风险长期口服达比加群。按照1:1比例分为实验组与对照组。此研究的首要终点是观察需要再次手术才能处理的血肿发生。次要结果是，是观察所有其他外周出血事件，如血胸、心包填塞和重要的外周渗出。动脉栓塞事件主要观察一过性缺血和脑卒中。其他的次要终点还包括全因死亡率、设备相关感染，围手术期疼痛、治疗性价比和满意度。此研究假定连续使用达比加群这一组会出现更少的围手术期临床出血的事件发生。期待该研究结果的发布会对CIED围术期NOACs的应用提供更切实可行的方法
因此，结果最新国际研究及指南的观点CIED围手术期具有高血栓栓塞形成风险的患者应该连续给予华法林而不是进行肝素桥接（基于BRUISECONTROL-1研究结果），针对目前开始使用的NOACs，围手术期临时停止（不桥接）也要比连续给予华法林具有更好的临床效果。但是很多具体问题还没解决，如需要临时术前停止还是连续？根据肾功能情况，具体停止的时间窗是什么？或者其它有效策略?还有待于BRUISECONTROL-2等的后续研究结论。
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