低温与急性缺血性脑卒中

低温与急性缺血性脑卒中

（作者Tzu-ChingWu等）

虽然阿替普酶是美国FDA唯一批准的治疗急性缺血性脑卒中的药物，但是阿替普酶并非完全有效，因为只有三分之一的患者可恢复良好。因此，迫切需要寻找治疗急性缺血性脑卒中的新方法。低温治疗已被建议是最有力的神经保护策略。低温治疗比其他神经保护剂的优势是它能够激活许多通路，并减少了神经元的损伤。

Tzu-ChingWu等人就低温治疗急性缺血性脑卒中的神经保护机制进行了详细的综述。

缺血级联反应

缺血引起的级联反应是错综复杂的，简单的说，分为两个阶段，急性期和亚急性期。在急性期，脑血流下降打破了离子的稳定环境，导致细胞内钙离子增加和兴奋性神经递质的释放。当钠离子和氯离子进入突触后细胞时，开始出现细胞内水肿。细胞内过多的钙离子，导致线粒体功能不全，产生了自由基。在缺血发生后数小时到数天的亚急性期，神经元启动细胞凋亡和炎症途径。脑缺血导致氧化应激，过度兴奋，激活细胞凋亡通路，最终导致神经元死亡。

脑缺血时大脑温度小幅度的波动就可导致脑损伤程度的差异。早期研究表明缺血时大脑代谢是受温度影响的，脑代谢的标记物，如大脑葡萄糖和氧代谢率，在降温过程中体温每下降1℃，上述指标下降5%。

低温的神经保护机制

除了代谢的影响，低温治疗的神经保护作用有多种分子机制（图1）。Busto和他的同事们证实将脑缺血大鼠的体温降至33℃时，几乎抑制了所有的谷氨酸和超过一半的多巴胺释放。低温治疗也减少了海马神经元上数个AMPA和NMDA受体的表达，一些研究表明这些受体表达的下调与减少梗死面积有关。

脑卒中时炎症反应在神经元损伤和细胞死亡中起着关键的作用。尽管有争议认为神经元损伤后的炎症反应也具有神经保护作用，但大多数研究者认为，最终结果炎症作用仍是有害的。参与神经元炎症反应的关键因素包括细胞因子，趋化因子，氧自由基，基质金属蛋白酶（MMPs）和粘附分子。三个最重要的促炎因子：白介素1β（IL-1β），肿瘤坏死因子α（TNFα），白介素6（IL-6），而低温治疗可以使这些因子显著减少。脑损伤后MMPs表达上调，降解细胞外基质成分，导致血-脑屏障破坏，加重脑水肿，增加并发脑出血的风险。在实验动物卒中模型中，MMP-2和MMP-9浓度在脑卒中后3-4小时内升高，而低温治疗可以减少MMP-2和MMP-9。核因子κB（NFκB）是一种转录因子，脑损伤时被激活，它可以促进其他炎症基因的表达，加重缺血性脑损伤。研究表明低温治疗通过降低κB激酶γ抑制剂的活性来抑制NF-κB激活。

脑缺血亚急性期，缺氧和缺血损伤刺激损伤的神经元激活调节蛋白进而启动自然凋亡途径，包括线粒体调节途径和涉及肿瘤坏死因子受体的直接信号转导途径。

降低脑缺血动物的体温可以抑制神经元凋亡，因为检测到第二线粒体衍生的caspase激活剂浓度下降。降低促凋亡物质的活性，如p53和NAD。脑缺血后，低温治疗通过激活Bcl-2家族中选择性抗凋亡蛋白来延长神经元的存活时间，其减少了细胞色素c进入线粒体细胞质，阻止了caspase的激活。通过减少Fas配体和caspase8的表达，低温治疗还抑制了肿瘤坏死因子通路，阻止细胞凋亡诱导因子和细胞色素-介导的细胞凋亡，从而产生神经保护作用。

一直有研究报道脑缺血时缺氧组织会产生自由基，如羟基（OH-），超氧化物（O2-），和过氧化氢（H2O2），可能会导致细胞DNA和脂质膜的损伤，以及更为重要的线粒体的破坏。缺血再灌注后可增加自由基的产生进一步加重神经元损伤。脑缺血时自由基的形成依赖于受损组织的温度，低温治疗可以减少自由基的产生进而减轻对机体的损伤。

（虞岱斌梁杨报道）

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